小編按：疫情的發展依然沒有停住腳步，在為患者以及前線的醫護工作者祈福的同時，我們自己能做好的就是照顧好自己，而除了防範呼吸道傳染之外我們還需要注意哪些方面呢？你是否也好奇為什麼呼吸道病毒患者會出現腹瀉、噁心、嘔吐的症狀呢？以及病毒是否會通過這個途徑進行傳播呢？雖然目前尚沒有明確的證據確定 2019-nCoV 的糞口傳播證據，但是已有報道在糞便中檢測到新型冠狀病毒，並且基於既往對SARS和MERS的研究來看，即使是呼吸道病毒，胃腸道也往往不能倖免於難！讓我們跟隨這篇2017年的文章看看 MERS 胃腸道感染的證據。
解碼文章008
文章標題：Human intestinal tract serves as an alternativeinfection route for Middle East respiratory syndrome coronavirus（人胃腸道可以作為MERS病毒感染路徑）
發表雜誌：Science Advances
發表日期：2017.11.15
通訊作者：Kwok-Yung Yuen
單位：
1 State Key Laboratory of Emerging Infectious Diseases, University of Hong Kong, Hong Kong, China；
2 Department of Microbiology, University of Hong Kong, Queen Mary Hospital, Pokfulam, Hong Kong, China.
3 Research Centre of Infection and Immunology, University of Hong Kong, Hong Kong, China.
4 Carol Yu Centre for Infection, University of Hong Kong, Hong Kong, China
5 Collaborative Innovation Center for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases, University of Hong Kong, Hong Kong, China.
圖1.（A/B）人類原代腸上皮細胞及離體小腸組織的病毒易感能力。
A：綠色為 MERS-CoV 核衣殼蛋白（NP）熒光染色，藍色為細胞核的熒光染色，結果顯示幾乎所有種植病毒的細胞都能表達大量 NP蛋白；
B：紅色為 NP 蛋白，綠色 CK19 標記小腸細胞，藍色標記細胞核，結果顯示：除了部分小腸上皮的萎縮之外，小腸組織可見病毒感染陽性的細胞。
圖1.（C/D）人類原代腸上皮細胞及離體小腸組織的病毒易感能力。
C：小腸離體組織中病毒可以大量複製。
D：一個 MERS 患者中還原的病毒核衣殼蛋白的亞基因組 RNA 序列（N基因 sgRNA）。
圖2. （A-E）人腸道類器官中 MERS-CoV 的感染複製模型。
人腸道類器官是從LGR5+的成人腸道幹細胞的培養分化獲得的，類器官能夠模擬人類腸道所有上皮細胞類型的形態和功能特徵。結果顯示人腸道類器官中病毒可以感染並大量複製。
圖2. （F）人腸道類器官中 MERS-CoV 的感染複製模型。
紅色為 NP 蛋白，綠色為小腸細胞標記物CK19，藍色為細胞核染色，注：圖中黃色為紅色+綠色，即為病毒感染的小腸細胞。結果顯示，與對照（MOCK）相比，MERS-CoV能夠感染人類腸道類器官。
圖3. 不同消化液下的 MERS-CoV在小腸中的存活水平。
飢餓下的胃液（FaSSGF，pH2.0），進食狀態下的胃液（FeSSGF），進食狀態下的小腸液（FeSSIF），對照（DMEM）。結果顯示飢餓狀態下的強酸性胃液殺傷 MERS-CoV 能力更強。EV71 和 HCoV-229E 是另外兩種腸道冠狀病毒，用作參考。
圖4. 極性 Caco-2 細胞中MERS-CoV 的複製和細胞凋亡。此處小編想偷懶，感興趣請自行查看原文。
圖5. hDPP4 轉基因小鼠 MERS-CoV腸道感染模型。
A：（a-c）病毒種植後第1,3,5天小鼠的小腸組織病理切片，（d，e）病毒種植第5天予 PPI 藥物小鼠小腸組織病理切片，（f）空白對照小鼠，結果顯示：病毒感染後逐漸惡化的炎症反應和上皮細胞萎縮，PPI 抑制胃酸後炎症加重。
B：綠色：NP蛋白；紅色：CD3--T細胞標誌物，CD68--巨噬細胞標誌物。（a-c）種植第一天小鼠病毒感染陽性小腸細胞；（d-f）種植第5,8天小腸感染細胞，箭頭示腸粘膜固有層感染陽性細胞，（d）三角示感染陽性Peyer‘s patch；（g）結腸感染陽性細胞；（f）對照。
C：予PPI 與對照相比感染後病毒基因拷貝。予 PPI 後不能有效抑制病毒複製。
而我們如何對這一尚不確定的“糞-口傳播”途徑進行未雨綢繆呢？請閱讀北京協和醫院感染內科專家們給出的建議（文章左下方-原文鏈接）
冠狀病毒胃腸道感染文獻彙總：
Gastroenterology. 2003 Oct;125(4):1011-7. doi:10.1016/s0016-5085(03)01215-0
Enteric involvement of severe acuterespiratory syndrome-associated coronavirus infection.SARS-CoV的腸道感染證據
Leung WK, To KF, Chan PK, Chan HL, Wu AK, Lee N, Yuen KY, Sung JJ.
本研究為回顧性研究，對最初香港確診的138名 SARS 患者進行胃腸道症狀及其他臨床指標的統計，20.3%表現為水樣腹瀉，38.4%患者表現出腹瀉，經常出現在發病後第一週，平均腹瀉時間為3.7天，大多數自限。小腸及結腸活檢樣本均可見活性病毒複製，發病10周後的糞便樣本仍然可檢測到冠狀病毒及SARS-CoV RNA。
J Med Virol. 2004 Sep;74(1):1-7. doi:10.1002/jmv.20138
Persistent infection of SARS coronavirus in colonic cells in vitro.結腸細胞體外實驗中SARS病毒頑固性感染
Chan PK, To KF, Lo AW, Cheung JL, Chu I, Au FW, Tong JH, Tam JS, Sung JJ, Ng HK.
研究分析了7種人小腸細胞系，發現一種LoVo適合作為SARS-CoV感染的體外細胞模型，並提出，ACE2可能不是唯一SARS-CoV感染的決定性受體。
J Pathol. 2004 Jun;203(2):622-30.doi: 10.1002/path.1560
Organdistribution of severe acute respiratory syndrome (SARS) associated coronavirus(SARS-CoV) in SARS patients: implications for pathogenesis and virustransmission pathways.SARS患者中病毒感染在各器官分佈情況
Ding Y, He L, Zhang Q, Huang Z, Che X, Hou J, Wang H, Shen H, Qiu L, Li Z, Geng J, Cai J, Han H, Li X, Kang W, Weng D, Liang P, Jiang S.
本研究對SARS-CoV特異性的單抗探針及RNA探針，對感染SARS的死亡患者進行全身組織的免疫組化及原位雜交檢測，發現肺、氣管、胃、小腸、遠端腎小管、汗腺、甲狀旁腺、垂體、胰腺、腎上腺、肝、小腦可檢出病毒，而食管、脾、淋巴結、骨髓、心臟、大動脈、大腦、甲狀腺、睪丸、卵巢、子宮和肌肉中未檢出病毒，因此有理由懷疑病毒可以通過糞便、尿液和汗腺分泌傳播。
Emerg Infect Dis. 2004Sep;10(9):1550-7. doi: 10.3201/eid1009.040058
Viral loads in clinical specimens and SARS manifestations.SARS患者臨床樣本的病毒載量
Hung IF, Cheng VC, Wu AK, Tang BS, Chan KH, Chu CM, Wong MM, Hui WT, Poon LL, Tse DM, Chan KS, Woo PC, Lau SK, Peiris JS, Yuen KY.
154例SARS患者的回顧性研究，統計了鼻咽分泌物（n=142）、血清（n=53）、糞便（n=94）以及尿液（n=111）樣本病毒載量與患者臨床表現（氧飽和度、機械通氣、腹瀉、異常尿檢、肝功損傷、死亡）的關聯性。
Am J Gastroenterol. 2005Jan;100(1):169-76. doi: 10.1111/j.1572-0241.2005.40377.x
Severe acuterespiratory syndrome associated coronavirus is detected in intestinal tissuesof fatal cases.死亡病例的胃腸道中檢測到SARS-CoV
Shi X, Gong E, Gao D, Zhang B, Zheng J, Gao Z, Zhong Y, Zou W, Wu B, Fang W, Liao S, Wang S, Xie Z, Lu M, Hou L, Zhong H, Shao H, Li N, Liu C, Pei F, Yang J, Wang Y, Han Z, Shi X, Zhang Q, You J, Zhu X, Gu J.
對7例感染SARS死亡的患者進行屍檢，對消化道及消化腺進行病理學、電鏡、原位雜交、免疫組化以及實時RT-PCR檢測。發現胃腸道小腸上皮細胞和黏膜淋巴組織都被病毒感染，提供了SARS胃腸道感染的證據。
Nat ClinPract Gastroenterol Hepatol. 2005 May;2(5):216-22. doi: 10.1038/ncpgasthep0167
Diarrheacaused by primarily non-gastrointestinal infections.非腸道病毒引起的腹瀉進行綜述
Reisinger EC, Fritzsche C, Krause R, Krejs GJ.
非腸道病毒包括瘧疾、登革熱、SARS，社區獲得性肺炎、萊姆病，病理生理學機制可能包括細胞因子反應、腸道炎、紅細胞破碎、小腸血管內皮細胞凋亡和滲透性增加。
MucosalImmunol. 2009 Mar;2(2):100-2. doi: 10.1038/mi.2008.79.
Crossing barriers: infections ofthe lung and the gut肺、腸道跨越屏障共感染
Openshaw PJ
對於肺和腸道共同感染的病毒進行綜述，如SARS、其他冠狀病毒、HIV、流感病毒等，可能存在腸道感染，並出現腸道症狀。
《中華流行病學雜誌》，2010 Jul;31(7):795-9.
SARS患者7年隨訪血清抗體變化規律及胃腸道免疫組化研究
石玉玲,李林海,孫朝暉,陳建芸,廖揚,曾蘭蘭,張偉,陳曉東,曹誠
連續7年隨訪嚴重急性呼吸綜合徵(SARS)患者血清特異性IgM、IgG及N蛋白抗體滴度變化,應用胃腸鏡觀察胃腸道的病理改變並進行免疫組織化學研究。結論：SARS患者血清特異性IgM、IgG、N蛋白抗體在恢復期呈下降趨勢,7年後大部分消失;N蛋白抗體變化規律與病情輕重程度有關。
J Virol. 2010Jun;84(11):5670-7. doi: 10.1128/JVI.00272-10.
Lambda interferon renders epithelialcells of the respiratory and gastrointestinal tracts resistant toviral infections.干擾素 λ 造成呼吸道和胃腸道對病毒感染抵抗
Mordstein M1, Neugebauer E, Ditt V, Jessen B, Rieger T, Falcone V, Sorgeloos F, Ehl S, Mayer D, Kochs G, Schwemmle M, Günther S, Drosten C, Michiels T, Staeheli P.
研究發現干擾素 λ 對於機體產生抗病毒效果有關鍵作用，包括流感A型病毒、流感B型病毒、呼吸道合胞病毒、人變性肺病毒、SARS冠狀病毒等。
PLoS One. 2012;7(4):e35876. doi:10.1371/journal.pone.0035876
Influenza and SARS-Coronavirus ActivatingProteases TMPRSS2 and HAT Are Expressed at Multiple Sites in Human Respiratoryand Gastrointestinal Tracts激活流感病毒及SARS冠狀病毒的關鍵蛋白酶可在人呼吸道及胃腸道檢測出
Bertram S, Heurich A, Lavender H, Gierer S, Danisch S, Perin P, Lucas JM, Nelson PS, Pöhlmann S, Soilleux EJ.
II型跨膜絲氨酸蛋白酶TMPRSS2和HAT在體外能夠激活SARS冠狀病毒和流感病毒，對病毒傳播以及致病來說是關鍵環節，本研究發現在胃腸道以及呼吸道中有TMPRSS2和HAT蛋白酶表達，並分別和受體2,6-唾液酸 （2,6-linked sialic acids）以及血管緊張素轉化酶2 （ACE2）表達。結論：TMPRSS2和HAT可在呼吸道和胃腸道中表達，激活流感病毒和SARS病毒在人體內的感染和複製。
校對：光頭稗子、覆蘿子木
審閱：協和八nCoV科普團隊
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