晉武帝初以父勳，封北平亭侯。迎立常道鄉公曹奐，遷中撫軍， 進封新昌鄉侯，拜為撫軍大將軍、 晉國世子。 鹹熙二年（265年），拜為相國，襲封晉王。之後，他逼迫魏元帝曹奐禪位，建立晉朝，建都洛陽，年號“泰始”。此後，驕奢淫逸，怠惰政事，分封諸王。
由於，晉武帝在立嗣上的失誤，晉國爆發了史無前例的重大叛亂——八王之亂。此次叛亂整整持續了十六年，即使後來叛亂被平定，但是，經此一難的晉國也是元氣大傷，再難遏制住周邊國家的發展壯大。一時間，諸多少數民族接連在中原寶地登基稱帝，肆無忌憚地挑戰著晉國的霸權。
與此同時，晉國內部的軍閥們也與司馬氏一族離心離德，想要趁此機會割據一方，慢慢脫離晉王朝的統治。各個勢力齊頭並進，晉國只能裝聾作啞，將精力都放在江南一帶。相對於其它地區，晉國在江南一帶的統治還算穩固。在名士王導、王敦等王氏家族的擁護下，琅琊王司馬睿登上了皇位，是為晉元帝。
雖然，東晉人才濟濟，但是，司馬皇族的勢力在叛亂後，已所剩無幾了。晉元帝司馬睿雖然坐穩了江南這半壁江山，但是，他心中明白，自己在江南沒有什麼聲望，若想服眾，就必須重用王氏家族。於是，晉元帝擺出了一副禮賢下士的姿態，不僅任王導為丞相，還在登基大典上隆重地邀請他同升御座。
當時，朝野上下皆有“王馬共天下”的說法，正是這種臣強君弱局勢的真實寫照。晉元帝以王導為文臣之首，以王敦為武將之首，讓其擔任大將軍、江州牧，封漢安侯，並且，想要通過王氏家族來穩固政權。王敦掌控長江中上游的軍隊，統轄州郡，自收貢賦，可以說，對東晉政權造成極大威脅。
關於王敦，有一則小故事，話說，王敦與公主成親不久，在公主府中如廁，看到漆箱裡盛著很多幹棗。他以為是廁所裡擺設的果品，便順手拿起來吃，竟將幹棗全部吃光。其實這些幹棗是用來塞鼻孔，防臭味的。等王敦出來後，又有婢女端來金澡盤、琉璃碗，裡面分別盛著水與澡豆，讓他淨手。
但是，他卻以為這是乾糧，於是，便將澡豆倒進水裡喝掉了。看到這裡，婢女們全都掩口而笑，以至於， 後世以“澡豆為飯”形容一個人沒見過世面的窘態。從這裡，我們也可以看出，王敦這個人確實是一個“粗人”。但是，“粗人”往往也有其“心細”的一面。
剛開始的時候，晉元帝確實如願以償地坐穩了皇位。但是，王敦在軍中威風慣了之後，便開始藐視起司馬氏來。
晉元帝敏銳地察覺到了這一點，於是，決定扶持王氏家族的敵對力量，以此，來實現政治上的牽制。不料，敏感的王敦意識到晉元帝有收權的想法後，當機立斷地先發制人。永昌元年(332年），他以清君側的名義起兵武昌，沒過多久便攻入京城，生擒了晉元帝。
王氏家族把持朝政已久，朝臣們見到王敦無不唯唯諾諾，沒有一個人敢出言反對。晉元帝削權不成反被軟禁，不到一年便在悲憤中駕崩了。王敦雖然敢囚禁當朝皇帝，但是，他知道萬不可貿然稱帝，以免背上篡逆的千古惡名。為了穩定政局，他假意支持皇太子司馬紹即位，是為晉明帝。
新君即位後，王敦知道清算自己只是早晚的事。他不敢苛求明帝原諒自己，只想著能夠繼續保全王氏家族的富貴。但還沒等王敦有所行動，他身上就患上了重病，沒有幾天可活了。彌留之際，王敦喚來自己的部下，將自己對身後事的安排和盤托出：
“我深思熟慮後，有上中下三策來應對當今的狀況。上策是解散我的軍隊，讓王氏家族堅定地擁護司馬皇族，並積極地入朝為官；中策是你們率軍退守武昌，保存實力。朝廷見我們勢大，必不敢誅殺我族。你們在武昌對朝廷表面遵從，進貢如常，朝廷必能保我族人富貴；下策就是現在謀反，另立朝廷。”
王敦不愧是東晉首屈一指的名士，晉明帝即位後，他已將政局看的明明白白，這就是他“心細”的一面。話說，司馬氏在風雨飄搖中開創東晉，即使與王氏家族有說不清的恩怨，也只能繼續依仗他們來坐穩江山。如果，此時將兵權解散，給司馬氏以足夠的尊重，那麼，就能讓兩大家族攜手共進。
況且，司馬家族雖然不復往日的榮光，但是，皇族之名仍是當之無愧。誰要在此時明目張膽地改朝換代，勢必要成為眾矢之的。王氏家族的一家獨大已經引起了其他勢力的極度不滿，大有聯合在一起針對王氏的架勢。更令王敦擔憂的是，王氏家族也並不是鐵板一塊。
這其中，宰相王導就一直反對王敦的軍事行動，為此，王敦還屠殺了不少自己的族人。因此，從大局來看，王敦的想法是完全正確的。可惜的是，王敦的部下鼠目寸光，根本無法遏制住對皇權的渴望。王敦死後，他們便迫不及待地向晉王朝發動戰爭。
王敦所料不錯，戰爭一開始，各方勢力便打著平叛的旗號來共同圍剿王敦的軍隊。而文臣中德高望重的王導，在戰爭之初便毅然同王敦軍隊劃清了界限。沒過多久，王敦的軍隊便被擊潰。晉明帝見叛軍大勢已去，於是，便開始了對王敦一脈的清算。最終，王敦的後人全部被殺，王敦一脈從此絕跡。
晉明帝對王敦的仇恨壓抑已久，在殺光了王敦的家人後，他甚至還把王敦從棺材中拉出來，讓屍體跪在大街上謝罪。可嘆王敦精心謀劃了身後之事，卻落了個滿門抄斬的結局。他英雄一世，不料卻被部下狠狠地坑了一手。早知如此，王敦還不如強制令部下按上策行事呢。
【《晉書·卷九十八·列傳第六十八》、《晉書·帝紀第三》、《資治通鑑·晉紀》】
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