編譯：月下荷花
雖然少見，但卻致命，看麻省總院的大牛們如何解析癌症引起的非細菌性血栓性心內膜炎。作為腫瘤內科醫師的你，是否從中得到很多啟示與經驗？NEJM的經典病例，總是這樣精彩，快來【腫瘤資訊】一起學習吧。
臨床表現
57歲男性，7周前出現不適和食慾減退，3周前咳嗽發熱，最高37.6°C。當地醫院胸片見左下肺毛玻璃樣改變（圖1A），CT見左下肺實變，住院後予頭孢地尼和左氧氟沙星靜點，後轉為左氧氟沙星口服6天后出院。出院後第2天再次因咳嗽發熱入住另一醫院，換用哌拉西林鈉他唑巴坦和萬古黴素，2天后症狀部分緩解，換用阿莫西林克拉維酸口服出院。
疲勞、咳嗽和不適持續存在，盜汗，體溫最高37.8°C，厭食和虛弱感加重，無人協助無法行走。第2次出院後10天，患者妻子發現患者語無倫次、不能判斷方向、易怒，隨意小便、著衣淋浴。急診另一醫院，體溫38.3°C，心率111次/分，呼吸24次/分，氧飽合度94%，意識混亂不能正確回答問題。肌鈣蛋白13.4 ng/ml，乳酸2.4 mmol/L，WBC21.8×109/L，血培養。心電竇性心動過速，房早，ST段抬高＜1mm。因呼吸急促和嗜睡，氣管插管機械通氣，靜點萬古黴素、哌拉西林鈉他唑巴坦、環丙沙星、勞拉西泮和丙泊酚後，轉入麻省總院。
圖1 A. 胸片見左下肺毛玻璃樣改變；B.心電竇性心律，99次/分，II、III、aVF導聯見ST段抬高1mm，aVR導聯PR略上抬，側方和前方導聯ST段下移＜1mm。
追問患者妻子，患者無胸痛、呼吸困難、水腫、心律不齊，溼疹病史，無用藥史，無藥物不良反應，對蜂螫過敏，吸菸1盒／日，41年，每天8-10聽啤酒，偶2-3杯白酒，每日吸食大麻。曾修整過農舍、清掃馬廄、養過綿羊、山羊及進口鳥類。其姐42歲死於乳腺癌，其父40歲死於癌症（不詳）。
體溫37.2°C，心率100次/分，血壓120/82mmHg，機械通氣下氧飽合度100%，呼吸18次/分，潮氣量500 ml，陽性終末呼吸壓8cm水柱，吸入氧濃度0.80。瞳孔2mm，反應遲鈍，減少鎮靜後可睜眼並自發扮鬼臉，不能按照指示動作，外部刺激無眨眼反應，角膜反射正常，雙側腳趾向下伸展，無皮疹。
血磷、膽紅素、ALP、球蛋白、脂酶、糖化血紅蛋白、促甲狀腺素和活化的部分凝血活酶時間正常，血撲熱息痛、乙醇、三環抗抑鬱藥、水楊酸正常，尿大麻陽性，血、尿和痰培養，咽拭子流感病毒A和B、呼吸道合胞病毒陰性。心電竇性心律，99次/分，II、III和aVF導聯 ST段抬高1mm，aVR導聯PR輕微抬高，側方和前方導聯ST段下移＜1mm（圖1B）。胸片見左下肺毛玻璃樣影（圖2A），無肺水腫和胸腔積液。頭CT見左中腦動脈區灰白質分界不清，提示急性或亞急性梗死，無顱內出血表現。胸腹盆腔增強CT見左下肺實變（圖2B），較4周前進展，右下肺節段性肺栓塞，楔形胸膜下實變（圖2C），雙側胸腔少量積液，脾和腎多個楔形低密度損害，符合梗塞（圖2D）。
患者在急診發生一次持續23秒的室性心動過度，直腸予阿司匹林，靜脈使用鎂和頭孢吡肟，輸注丙泊酚、鹽水和胺碘酮，並考慮使用心導管檢查，隨後入住ICU。
頭頸MRI和MRA見雙側大腦多發急性或亞急性梗塞（圖2E），小腦亦有點狀梗死灶，另有可疑微出血灶。飛越法MR見左中腦動脈上段遠端線形易感信號，左上中腦動脈缺少流動相關增強，提示血栓。經胸超聲心動（TTE）示左心室射血分數35%，瀰漫性運動功能減弱，下壁突出，無卵圓孔未閉證據，二尖瓣葉局部增厚，伴輕度關閉不全，少量心包積液（圖3A）。狼瘡抗凝物、抗磷脂IgM和IgG抗體、抗環狀瓜氨酸和抗類風溼因子陰性，抗中性粒細胞抗體陽性，滴度1:40和1:160，均質型。予靜脈萬古黴素、維生素B1和口服多西環素、阿伐他汀、奧美拉唑和美託洛爾。
圖2 A. 胸片見左下葉實變；B. 增強肺CT見左下肺（長箭頭）緻密的腫塊樣實變，右下葉（箭頭）後基底段肺動脈非阻塞性充盈缺損，符合肺栓塞；C. 肺CT見右肺下葉（長箭頭）胸膜下實變，周邊毛玻璃樣改變，提示肺梗塞；D. 腹部CT見雙腎皮質和脾外周多個低密度楔形損害（長箭頭），符合梗塞；E. MRI見雙側腦梗死，左側頂葉（長箭頭）較右側頂葉和額葉（短箭頭）嚴重。
入ICU後第2天，體溫38.4°C，重複血、尿和痰培養。抗SSA、SSB和JO1，布魯菌和立克次體IgM和IgG，抗中性粒細胞胞漿抗體陰性，超聲未見上下肢血栓。氣管鏡及灌洗見多個氣道內血性分泌物，灌洗液未見白細胞或微生物，真菌、傑氏肺囊蟲、流感病毒A和B、呼吸道合胞病毒、腺病毒、人類偏肺病毒以及副流感病毒1、2、3均陰性。
鑑別診斷
該患既往健康，症狀發生於幾周內，主要表現為發熱、肺毛玻璃影、心臟和瓣膜功能異常、多處血栓。鑑別診斷如下。
反常血栓
該病是靜脈血栓進入動脈循環，致全身栓塞，可因卵圓孔未閉發生。該患曾住院接受鎮靜治療，可能發生肺炎並處於高凝狀態，與反常血栓符合，但超聲心動未示分流證據，上下肢超聲無血栓，因此反常血栓可能性很小。但需注意，患者超聲心動檢查時正接受機械通氣，不能採用Valsalva模式增加檢測到分流的可能，正壓通氣可能增加右房壓力，增加右至左房分流。患者接受的是TTE，而經食管超聲心動（TEE）對發現卵圓孔未閉更敏感。檢查時激活生理鹽水由上肢注入，而下肢注入對檢測卵圓孔未閉更敏感。
抗磷脂抗體綜合徵
該病特徵是血栓、血小板減少、網狀青斑和栓塞，缺血性中風可能源於原位血栓或瓣膜性心臟病相關的栓塞。該患可能存在感染，感染時可有一過性抗磷脂抗體陽性。該患此病可能性很小，因為該病通常為微血栓，而非大血栓，且狼瘡抗凝物陰性，但狼瘡抗凝物陰性並不能排除診斷，只有一半發生血栓風暴的患者抗磷脂抗體陽性，可能與抗體消耗有關。
肝素誘導的血小板減少
是血栓前疾病，由血小板因子4和肝素複合物的抗體介導。該病可導致大血管血栓，是近期有過住院經歷患者發生血栓的最可能原因。但該患發現全身栓塞時血小板相對正常，無肝素暴露史。
心肌病相關的附壁血栓
該病是左室血流靜止導致的全身栓塞，左室收縮功能異常時發生率5-8%。該患附壁血栓可能性很小，因為即便未抗凝時，附壁血栓栓塞風險也只有10 -15%，而且附壁血栓典型發生於左室射血分數＜30%時，TTE也未顯示節段性運動障礙，心室功能不全可能發生於近期。應注意該患超聲心動檢查的時間窗有限，未能使用檢測左室血栓的乳化劑，超聲心動檢測血栓的敏感性不及心臟MRI。
心房黏液瘤
是心臟最常見的原發腫瘤，患者可有軀體症狀，如發熱和廣泛栓塞。然而該患的超聲心動結果並非典型的黏液瘤表現，即腫物粘附於房間隔。
感染性全身栓塞
急性風溼熱是炎症性疾病，是鏈球菌感染併發症，臨床表現包括心肌炎、瓣膜炎和中樞神經系統受累，心肌炎發生率40-50%，心包炎5-10%。該患年齡＞25歲，居於美國，風溼熱的發生率很低，患者也無鏈球菌感染的症狀體徵，如咽炎、皮疹等，且接受了對多數鏈球菌有效的抗菌素治療。
培養陰性的感染性心內膜炎佔所有心內膜炎2-30%，該患曾接受過幾種抗菌素治療，有與農場動物（與布病或立克次體感染相關）、土地和乾草（立克次體）、貓（貓抓病）和鳥（鸚鵡熱衣原體）接觸病史，有長期飲酒史及因此引起肝功不全和免疫受抑（隱球菌）可能，因此有罹患培養陰性的感染性心內膜炎可能。但布病和立克次體抗體陰性，瓣膜形態、損害及栓塞的廣泛程度與培養陰性的感染性心內膜炎不同，故該診斷可能性較小，但仍要謹慎，因其診斷的確非常困難。
非細菌性血栓性心內膜炎
該病是一種免疫表現，特徵是瓣葉的無菌性贅生物，由纖維素-血小板血栓構成，典型發生於進展期癌症和系統性紅斑狼瘡，也可伴發其它慢性疾病，如結核、尿毒症和獲得性免疫缺陷綜合徵。該表現並不常見，多於屍檢後診斷，發生率0.9-1.6%，其中50%與肺或卵巢腺癌有關，25%與血液系統腫瘤相關。
贅生物典型位於瓣膜接合處，不損毀瓣膜，通常＜1cm，廣基，形態不規則，質脆，易脫落栓塞，多發於二尖瓣和主動脈瓣，少見累及右側瓣膜。房室瓣膜贅生物常位於心房側，半月瓣贅生物多見於心室側。常見初始表現是栓塞事件，導致神經系統症狀，全身栓塞的發生率14-91%，肺栓塞50%。彌散MRI上易見到多發、廣泛分佈的腦梗塞，單發或局部梗塞是感染性心內膜炎特徵。心臟瓣膜功能不全並非常見的初始表現。
根據以上分析，該患最可能診斷是非細菌性血栓性心內膜炎，該患有長期吸菸史，因此肺癌可能是基礎病因。為明確診斷，應進一步TEE檢查評估瓣膜異常，行支氣管鏡尋找肺損害證據。
診斷
進一步TEE檢查評估二尖瓣並排除其他心源性栓塞。左房側二尖瓣前後瓣膜表面可見瀰漫性回聲沿瓣膜接合處分佈（圖3B和3C），廣基，移動性小，輕中度二尖瓣返流（圖3D），瓣膜周圍無損害或膿腫，無其他瓣膜異常，無其他心源性栓塞證據。鑑別診斷主要是細菌性心內膜炎、血栓或二者兼之。缺少陽性血培養、無明顯瓣膜損害，不可能是細菌性贅生物。
支氣管灌洗液細胞學檢查見大量不典型細胞，單一或小簇分佈（圖4A），具有低分化癌特徵：中等粘附性，上皮樣至多形性，不規則深染核是成熟淋巴細胞核的5-8倍，核仁突出，豐富的泡沫樣至空泡狀胞漿提示腺癌分化。
圖3 A. TTE見前二尖瓣葉增厚且明亮（箭頭），B. TTE見贅生物粘附於左房側二尖瓣末端（箭頭）；C. TEE見二尖瓣贅生物沿二尖瓣葉接合線分佈（箭頭）；D.TEE彩色多普勒見二尖瓣贅生物負荷很大（白箭頭），但只有輕中度二尖瓣返流（黑箭頭）。
非細菌性血栓性心內膜炎診斷後應儘快開始潛在疾病的治療，中止免疫介導的瓣膜贅生物繼續生成。推薦全身抗凝預防血栓栓塞，但在原發疾病良好控制前，仍會有新贅生物形成。抗凝藥選擇肝素或低分子肝素，不採用華法林，因其易導致反覆血栓栓塞。雖有大量贅生物，但瓣膜功能不全並不嚴重，因此少有瓣膜手術介入，手術治療的目標是預防栓塞復發、治療心衰或嚴重瓣膜功能不全。
該患很快出現貧血、血小板減少、急性腎功不全和DIC，精神狀態進行性惡化，減少鎮靜後對疼痛也無反應。遵從患者生前意願，放棄治療，拔管後1分鐘患者死亡，行屍檢。
病理討論
屍檢見左肺胸膜表面白褐色結節，肺組織切片見肺中央結節狀腫物，符合原發性肺癌，肺門淋巴結增大（圖4B），鏡下見分化差、局部仍有腺體形成的腺癌（圖4C），肺門及縱隔淋巴結多發轉移。免疫組化示腫瘤細胞CK7、TTF1和napsin A陽性（圖4D、4E、4F），支持低分化肺腺癌。
心臟輕度增大，重530 g，二尖瓣心房側多個黃裸色顆粒狀、質脆贅生物（圖4G），鏡下見贅生物為無細胞纖維素，無炎症表現，與二尖瓣區分良好（圖４H），鑑於培養陰性且微生物染色陰性，符合非細菌性血栓性心內膜炎。肺、心臟、脾、腎和腦內均可見栓子及相應的梗死，腎內纖維素栓子見於腎小球毛細血管環，符合DIC診斷。
通常非小細胞肺癌可根據腫瘤分期、癌症組織學和患者狀態進行相應的治療選擇。該患為肺腺癌IV期（T4N2M1a），可行化療、靶向治療或免疫治療，需根據分子狀態決定。然而該患一般狀態差、疾病進展極快，沒能獲得進一步治療機會。
圖4 A.惡性上皮樣細胞，單個或小簇；B. 左肺屍檢見白褐色結節位於左肺中心，符合原發性肺癌，還可見增大肺門淋巴結；C. 低分化伴局部腺體形成的腺癌；D. CK7陽性；E. 局部TTF1陽性；F. napsin A 陽性；G.二尖瓣心房側見黃褐色顆粒狀、質脆贅生物；H.贅生物由無細胞纖維素構成，與藍色二尖瓣邊界清晰，缺少炎症。
參考文獻
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMcpc1802830
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