牛曉輝
牛曉輝，主任醫師，教授、博士生導師，北京積水潭醫院骨腫瘤科主任。中國臨床腫瘤學會（CSCO）肉瘤專家委員會主任委員，中國抗癌協會（CACA）肉瘤專業委員會前任主任委員，國際保肢協會（ISOLS）常務理事（board member），亞太骨與軟組織腫瘤學會(APMSTS)常務理事，東亞骨與軟組織腫瘤協作組(EAMOG)前主席、常務理事，中華醫學會骨科分會骨腫瘤專業組副組長，中國醫師協會骨科分會骨腫瘤專業組副組長。同時擔任《中國骨與關節雜誌》副總編輯、擔任《中華外科雜誌》、《中華骨科雜誌》、《山東醫藥》等10餘家期刊編委。
主要從事原發骨腫瘤如骨肉瘤的綜合治療、軟組織肉瘤的綜合治療、轉移癌的的外科治療及多學科聯合治療的研究。承擔了多項國家級科研基金項目。主持制定我國《CSCO經典型骨肉瘤診療指南》、《CSCO軟組織肉瘤診療指南》。以第一作者或通訊作者發表論文200餘篇，其中SCI 30餘篇。編寫的專著10餘部，主編《骨腫瘤標準化手術》、《骨科專家病例解析叢書-骨腫瘤》、《積水潭骨與軟組織腫瘤病例精粹:多學科綜合討論》等；主譯《骨科臨床病理學圖譜》、《骨科注射治療手冊》和《骨腫瘤影像學診斷實用指南》等。在骨與軟組織腫瘤專業，共計培養北京大學和清華大學博士生14名，碩士生4名。
本文總結盤點了2019年骨與軟組織腫瘤領域原發惡性骨腫瘤、軟組織肉瘤、良性侵襲性軟組織腫瘤及骨轉移瘤等領域的外科治療進展。
2019年骨與軟組織腫瘤外科治療進展盤點
牛曉輝
在骨與軟組織腫瘤領域，近些年內科治療發展迅速，但外科治療仍然是最主要的治療手段，2019年，骨與軟組織肉瘤的外科治療湧現了很多研究，為改變臨床實踐和改寫指南提供了依據。本文總結了2019年骨與軟組織腫瘤外科治療領域的一些重要研究。
01
CSCO相關診療指南的發佈
2019年4月，中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）聯合人民衛生出版社發佈了CSCO軟組織肉瘤診療指南2019版，學會發布的指南不同於政府規範，是基於循證醫學證據，同時兼顧診療的可及性，吸收醫學的最新進展，同時，CSCO指南需要兼顧地區發展差異、藥物和診療手段的可及性以及腫瘤治療的社會價值等方面。軟組織肉瘤雖然大約只佔到人類所有惡性腫瘤的0.8%，但由於其病理類型多樣，治療非常複雜。制定指南的目的也正是為了規範我國軟組織肉瘤的治療，提高我國肉瘤整體診治的水平。
CSCO軟組織肉瘤診療指南2019版介紹了兩種分期系統，包括Enneking/MSTS外科分期系統和AJCC分期系統。儘管骨腫瘤外科最為傳統的分期系統是Enneking/MSTS外科分期系統1，但該分期系統多年來保持不變，而臨床醫生早已認識到，與四肢腫瘤相比，骨盆和脊柱腫瘤的預後更差。最近有學者對21396例肉瘤的分析再次揭示傳統分期的兩個侷限性2，首先，骨盆和脊柱腫瘤患者的生存率低於肢體骨腫瘤類似分期的患者。其次，傳統的分期標準無法區分骨盆或脊柱患者不同疾病分期的預後。因此，AJCC分期第8版首次將解剖位置納入分期標準，對四肢、骨盆（包括骶骨）和活動性脊柱腫瘤採取不同的分期標準。這些改變代表了腫瘤學分期系統未來的方向，即向更細緻的分期發展，以指導臨床治療。CSCO軟組織肉瘤診療指南2019版主要涉及的是肢體軟組織肉瘤，因此以AJCC第8版肢體軟組織肉瘤為重點進行了介紹。
02
Houdek等3從骶骨腫瘤協會成員那裡收集的數據分析顯示，193例骶骨脊索瘤患者接受放射治療後，療效不明顯，但併發症明顯增加。Tsukamoto等4對發生病理性骨折的骨鉅細胞瘤患者進行了分析研究，納入1982年至2015年共46例患者，總體複發率僅為6.5%，切除和刮除兩組患者的複發率類似，但MSTS功能和併發症方面，刮除組有明顯優勢，因此，對於骨鉅細胞瘤合併病理骨折者，如果有條件，仍然建議局部刮除。
近些年人工智能發展迅速，在骨腫瘤領域也出現了與人工智能相關的研究文章。Bongers等5利用機器學習骨骼腫瘤研究小組（Skeletal Oncology Research Group，SORG）算法，對美國國家癌症研究所SEER數據庫的數據進行分析，以預測軟組織肉瘤患者的生存率。儘管還不完善，但在驗證大型機構的數據時，它表現出了很高的預測性能。目前，作者已經將這個工具提供給所有的骨腫瘤臨床醫生，供臨床實際應用並提供驗證機會。
在骨腫瘤外科治療領域，也有很多研究針對的不是特定腫瘤，而是外科技術。如Bosma等6研究了計算機導航在骨與軟組織腫瘤切除中的應用，36例骶骨和骨盆腫瘤患者接受計算機導航輔助技術手術，34例患者沒有接受計算機導航技術輔助，但腫瘤部位與導航組患者類似。結果發現，導航組患者充分外科邊界獲得率為81%（29/36），而非導航組為50%（17/34），研究認為導航技術在骨盆和骶骨切除術中有幫助，可以幫助醫生獲得更多的陰性結果，但同時發現對於軟組織邊界，應用計算機導航與否，兩者並無差異。Aponte-Tinao等7提供了一個關於股骨和脛骨大塊同種異體移植物的大宗病例長期隨訪結果，研究顯示，同種異體骨移植患者5年截肢率為36%（95%CI：30~43），10年截肢率為40%（95%CI：33~47），20年為44%（95%CI：37~51）。併發症情況包括骨折15%（29例）、感染14%（27例）和不癒合12%（23例）。術後最常見的併發症是感染，一般於術後2~3年出現，脛骨移植物取出的風險更高。
03
Traub等8分析了一個三級轉診肉瘤中心前瞻性收集的數據庫中的500例肢體軟組織肉瘤患者，其中94例（18.8%）是在其他治療機構非計劃切除後轉診的。所有94例非計劃切除患者都進行了再次切除以達到陰性切緣，其中83%的患者在再次切除標本中有殘餘腫瘤。再切除組患者的整形重建率（例如皮膚移植、旋轉皮瓣或遊離皮瓣）和截肢率均明顯高於計劃切除組。但兩組患者最終的局部複發率、無轉移生存率和總生存率無顯著差異，功能結果也無顯著差異。與其類似，Wilke等9報告了計劃性或非計劃性軟組織肉瘤切除術後患者的PROMIS結果。許多骨腫瘤外科醫生一般認為，對先前未經計劃的切除病人進行更復雜的治療會導致病人的報告結果較差，這項研究對此也提出了質疑，認為兩組患者最終生存預後類似。
Gingrich等10對不同年齡的肢體軟組織肉瘤結果進行了評估。基於美國國家癌症數據庫，納入了33859例非轉移性肢體STS患者，將年齡≥74歲的老人定義為老年人，並比較了成年人和老年人的預後。結果顯示有8504例老年患者，老年患者與非老年患者在組織學亞型和分級上均存在顯著差異。老年患者R0切除率較低，90天死亡率較高。手術治療的老年患者與非手術治療的老年患者在生存方面有著顯著性差異。另外，Mattei等11的研究表明，發生於四肢遠端（手/手指和腳/腳趾）的軟組織肉瘤比較罕見，相對於其他肢體部位，文獻報道較少，作者收集了22箇中心、從1980年到2010年的四肢遠端和非四肢遠端軟組織肉瘤患者，包括205例四肢遠端患者和3001例非四肢遠端患者。在四肢遠端病例中，患者年齡相對較小，女性較多，腫瘤體積較小。而在非四肢遠端腫瘤患者中，透明細胞/上皮樣肉瘤、滑膜肉瘤、粘液樣脂肪肉瘤較去分化脂肪肉瘤多。四肢遠端病例患者接受放療次數少，切除率高（24.3%∶3.4%），5年生存率為78.2%，而非四肢遠端病例組為68.6%，經多變量分析，兩組患者的生存率或局部/遠處轉移無統計學差異。因此，作者認為四肢遠端軟組織肉瘤很少見，但截肢率較高，預後與非四肢遠端軟組織肉瘤相同。Istl等12對局部可切除軟組織肉瘤患者的全身化療進行了薈萃分析，納入10項研究，共計3157例患者，對5年總生存率、無進展生存期等彙總分析表明，對於所有來源的患者或特定部位的軟組織肉瘤患者，採用化療並沒有改善預後。當然，如果要徹底解決這個問題，還需要進行前瞻性隨機試驗，對不同軟組織肉瘤的亞組分析也很重要。
另外，影響滑膜肉瘤遠期療效的因素尚不清楚。英國的一項研究納入了1980年至2011年期間13，在一家醫院接受治療的191例患者（94例男性和97例女性），並對倖存者進行至少5年的隨訪。中位年齡為35歲（3~80歲），中位隨訪時間為83個月（3~235個月）。結果顯示5年和10年的疾病特異性生存率分別為76.4%和60.4%。23例患者發生局部復發，中位時間為33個月（6~158個月）， 73例患者發生轉移，中位時間為20個月（2~166個月）。多變量分析顯示，病理分級為3級、腫瘤≥5cm與較差的生存率顯著相關。10例（5.2%）患者在術後5年以上發生轉移。作者認為，腫瘤大小和病理分級決定了手術治療的局灶性滑膜肉瘤的長期預後。如果手術後5年內患者沒有出現遠處轉移，隨後出現轉移的風險顯著降低，但仍不可忽視。
04
硬纖維瘤和瀰漫性腱鞘鉅細胞瘤的外科治療進展
大多數良性腫瘤經外科切除後，複發率低，長期預後好。但硬纖維瘤和瀰漫性腱鞘鉅細胞瘤複發率高、臨床治療存在難點。其中，硬纖維瘤的治療模式已逐漸從外科手術治療轉向非手術治療。Van Broekhoven等14在荷蘭的一項基於人群的研究中分析了非手術治療的腹外和軀幹硬纖維瘤的結果，由於他們的數據庫從1993年跨越到2013年，這期間大多數患者接受了手術治療，只有9%的患者最初接受非手術治療。然而，在這些患者中（其中許多人接受了放療或化療），91%的患者沒有進展。這項研究為非手術治療硬纖維瘤提供了成功經驗。硬纖維瘤可以採取觀察等待治療，包括單獨觀察或採用他莫昔芬/非甾體抗炎藥。另外，Turner等15分析了2004年8月至2015年9月期間111例硬纖維瘤患者，比較即刻手術和觀察等待的療效。中位隨訪時間為35個月，74%是女性，平均年齡為42歲。50例（45%）患者接受了觀察等待，其中21例（42%）有進展，中位PFS為10個月。53例（48%）患者接受了手術切除，其中8例（15%）復發，複發率不受陽性切緣的影響，中位無病生存期為22個月。結果顯示，58%的患者觀察等待治療成功，另外28%的患者此後只需一次積極的治療。作者認為應進行多學科討論決定每位患者的治療，對大多數患者進行觀察似乎是合理的。
瀰漫性腱鞘鉅細胞瘤（又稱瀰漫性色素沉著絨毛結節性滑膜炎）也是一種在治療方面具有挑戰性的良性軟組織腫瘤。Mastboom等16設計了一項國際性的多中心、回顧性隊列研究，納入了從1990年1月1日至2017年12月31日在31個肉瘤治療中心接受治療的患者，其中包括北京積水潭醫院的臨床病例數據。研究共納入1192例患者，其中有758例（64%）患者膝關節受累，628例（54%）患者接受了開放性滑膜切除術。中位隨訪時間為54個月，在966例手術治療病例中，425例（44%）出現復發，3年無復發生存率為62%（95%CI：59~65），5年複發率為55%（51~58）。434例患者中，有255例（59%）的疼痛在手術治療後得到改善；453例有完整資料的患者中，有328例（72%）的腫脹得到改善。
05
癌症仍然是人類的第二大死因，骨轉移是第3大最常見的轉移部位（僅次於肺和肝），據估計，美國每年有25萬人患骨骼轉移。雖然只有一部分患者需要外科干預，但骨轉移癌的綜合治療離不開骨腫瘤外科醫生。轉移性疾病的治療在本質上是通常姑息性的，並且側重於提高生存時間和改善生活質量。關於這些患者的研究報告結果相對較少。股骨是骨轉移最常見的轉移部位，骨轉移對患者生活質量有負面影響。骨科醫生經常面臨是否預防性固定即將發生的骨折的問題，目前尚不清楚預防性固定是否增加了延長患者生存的可能性。Philipp等17使用國家退伍軍人管理局數據庫的病例數據進行了一項回顧性、比較性研究，最終納入950例患者（94%為男性），362例（38%）接受預防性股骨病變固定，588例（62%）接受病理性骨折後內固定。平均隨訪時間為2年（0~7年），在調整了各種混雜因素後，發現接受預防性固定治療的患者比病理性骨折後治療的患者死亡風險更低（危險比0.75，95%CI：0.62-0.89；P<0.002）。因此，作者建議大多數骨科醫生在合理的情況下應預防性地治療病理性骨折，這對於提高患者的整體生存有益。
06
結語
總而言之，2019年骨與軟組織腫瘤外科治療方面湧現了很多研究，不管是原發惡性骨腫瘤、軟組織肉瘤還是骨轉移癌，很多學者都進行了很多細緻、深入的分析研究，目前的問題是缺乏多中心隨機對照研究，現有的很多研究仍然是回顧性的，甚至是單臂研究。希望上面所梳理的進展，能夠給外科臨床實踐帶來一些參考。
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