胺碘酮是Ⅲ類抗心律失常藥物，由於其無負性肌力、改善冠狀動脈舒張功能的作用，被廣泛用於心力衰竭或心肌缺血患者心律失常的治療。靜脈應用胺碘酮的不良反應主要包括：肝損傷、QT間期延長、房室傳導阻滯、低血壓等。現報道1例急性ST段抬高型心肌梗死伴心力衰竭患者靜脈應用胺碘酮過程中發生肝損傷，提示臨床藥師應提升對伴缺血性肝損傷高危因素的心力衰竭患者使用胺碘酮發生肝損傷時藥物不良反應的鑑別意識，注意結合患者肝缺血情況和藥物特點，充分評估風險與受益，勿盲目停用胺碘酮。
病例資料
患者男性，65歲，因“胸痛2 d餘 ”於2017年10月20日急診入本院。患者3 d前清晨無明顯誘因出現心前區疼痛，伴胸悶、氣短、出汗，持續15 min左右，反覆發作無好轉。10月20日晚間胸悶、氣短症狀加重，伴出汗明顯，急診收入院。患者既往體健，否認糖尿病史，否認高血壓病史，否認腦血管疾病、精神疾病史，否認肝炎、結核、瘧疾病史，否認手術史、外傷史、輸血史，預防接種史不詳，否認家族遺傳性病史。既往無吸菸史，無飲酒史。查體：體溫 36.8 ℃，脈搏 116次/min，呼吸 25次/min，血壓 112/82 mm Hg。神清，頸軟，無抵抗，頸靜脈無怒張，雙肺呼吸音粗，可聞及溼性囉音。心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，腹軟，肝脾肋下未及，雙下肢輕度水腫，神經系統病理徵陰性。心電圖：V2、V3導聯ST段弓背抬高伴異常Q波形成。心肌酶：心肌肌鈣蛋白 4.38 μg/L，AST 132 U/L，肌酸激酶同工酶MB 1294 U/L，肌酸激酶 640 U/L，乳酸脫氫酶 1744 U/L；腎功能：肌酐（Cr） 120 μmol/L，尿素氮 21.3 mmol/L，尿酸 494 μmmol/L。凝血功能：國際標準化比值 1.53，國際標準化比率 18.6%，活化部分凝血活酶時間 44 s。電解質：鉀 3.70 mmol/L，鈉 136 mmol/L，氯 95 mmol/L，鈣 2.37 mmol/L，磷 0.68 mmol/L，鎂 1.66 mmol/L，N端前腦鈉肽（NT-proBNP） 30 500 pg/ml。血脂：TC 5.87 mmol/L，TG 1.60 mmol/L，HDL-C 0.78 mmol/L，LDL-C 2.52 mmol/L。空腹血糖5.50 mmol/L。血常規：WBC 8.53×109/L，中性粒細胞百分比 64.1%，嗜酸性粒細胞百分比70%。超聲心動圖：左房內徑38 mm，左室舒張末內徑55 mm，左室收縮末內徑39 mm，室間隔厚度7 mm；左室短軸縮短率14%，左心射血分數33%。診斷意見：（1）左心增大，左室收縮及舒張功能減低；（2）左室廣泛前壁節段性運動減低；（3）二尖瓣及主動脈瓣返流（輕度）；（4）肺動脈高壓（中度）伴三尖瓣返流（少量）。入院診斷：急性ST段抬高型心肌梗死，心功能Ⅵ級，陣發性心房顫動。
10月21日心電圖示：房顫伴短陣房速，心率139次/min。給予胺碘酮注射液控制心室率，給藥方法：1 h內給予負荷劑量300 mg，隨後持續靜脈滴注維持50 mg/24 h，3 d共給予胺碘酮1.05 g。10月22日複查肝功能發現轉氨酶明顯升高，加用還原型谷胱甘肽1.8 g靜脈注射，1次/d，保肝治療。10月23日轉氨酶達到峰值。10月24日停用胺碘酮。10月28日複查肝功能回落較明顯。10月30日複查肝功能基本恢復正常，停用還原型谷胱甘肽。
患者入院時心功能較差，10月21日開始給予呋塞米、托拉塞米、多巴胺、凍乾重組人腦利鈉肽，以強心、利尿、擴血管、改善心功能。10月21日-10月30日期間患者病情平穩，血流動力學穩定，肺部溼囉音減輕，雙下肢水腫減輕，出入量維持在負平衡500～1000 ml，監測血清NT-proBNP持續下降，期間血壓波動在100~115 mm Hg/65~85 mm Hg。期間患者服用的其他治療藥物包括阿司匹林腸溶片（100 mg，口服，1次/d）、氯吡格雷片（100 mg，口服，1次/d）、螺內酯片（20 mg，口服，1次/d）、依諾肝素注射液（0.4 ml，皮下注射，1次/d）。患者肝腎功能及NT-proBNP變化情況見表1。
討論
對本例患者肝功能異常原因進行初步分析。入院第1天未給予胺碘酮治療前患者基線轉氨酶輕度升高，臨床藥師仔細詢問患者既往病史基本可排除肝炎、過敏、脂肪肝等引起的肝損傷。入院診斷為急性ST段抬高型心肌梗死，心肌損傷標誌物明顯升高，因此考慮其轉氨酶輕度升高的主要原因為心肌損傷引起。對患者所用的阿司匹林、氯吡格雷、螺內酯、多巴胺、凍乾重組人腦利鈉肽、依諾肝素等進行相關文獻查閱分析，認為上述藥物引起肝損傷的可能性較小。此外，由呋塞米及托拉塞米引起的常見肝損傷類型為膽汁淤積型。評估本例患者肝損傷類型：ALT≥3倍正常值上限（ULN），R≥5［R=(ALT實測值／ALT ULN)／(ALP實測值／ALP ULN)］，為肝細胞損傷型。基本排除呋塞米和托拉塞米引起肝損傷的可能。
患者在首次給予胺碘酮24 h內出現肝功能異常，連續使用3 d後轉氨酶水平達到峰值(33×ULN)，遂停用胺碘酮。上述臨床表現與靜脈注射胺碘酮所致肝損傷的特點——短暫、24 h連續輸注後血漿ALT及AST顯著增高（10~100×ULN）十分相似。Ratz Bravo等研究發現靜脈注射胺碘酮所致肝損傷的患者中，70%在給藥後24 h內出現肝功能異常，20%在給藥2~3 d後出現，10%在3 d後出現，且大多數患者轉氨酶水平在停用胺碘酮後1~2 d內明顯回落，7 d後基本恢復正常。本例患者轉氨酶水平在停藥2 d後下降，停藥7 d後基本恢復正常。此外，靜脈注射胺碘酮引起的肝損傷通常為肝細胞損傷型，而非膽汁淤積型，與本例患者相符。根據我國2015年《藥物性肝損傷診治指南》中推薦的藥物性肝損傷因果關係RUCAM評分：本例患者評分為5分，其藥物性肝損傷因果評估結果為可能。
目前，靜脈注射胺碘酮引起肝損傷的機制尚不明確。有學者認為胺碘酮的毒性可能來源於製劑中的助溶劑——聚山梨酯80，其作為增加胺碘酮溶解性的助溶劑可損傷肝細胞完整性，增加肝細胞滲透性。動物模型實驗顯示聚山梨酯在血漿中快速清除，在成人癌症患者中的半衰期僅有（0.607±1.245）h，其短半衰期和在體內快速清除的特點在一定程度上可以解釋患者停藥後肝功能迅速恢復的原因。有研究發現聚山梨酯80與胺碘酮引起的肝損傷在組織學表現方面有相似之處。本例患者由於未行肝活組織檢查，因此無法在組織學上進行鑑別和探討。結合患者的臨床表現、實驗室檢查結果及靜脈注射胺碘酮所致肝損傷的特點，初步懷疑本例首次發現肝功能異常可能與胺碘酮有關。
此外，靜脈注射胺碘酮所致肝損傷還可能與肝缺血、過敏反應等相關，本例患者也存在缺血性肝損傷可能。臨床上，胺碘酮主要用於合併心臟基礎疾病患者的抗心律失常治療，這些患者普遍存在心輸出量下降、低血壓、低氧血癥或組織灌注不足等，其伴有的肝靜脈淤血、循環功能受損、腎衰竭等因素均可導致肝血流灌注不足，進而引起肝損傷，並加重肝缺氧狀態。有研究顯示，靜脈注射胺碘酮所致肝損傷與缺血性肝病患者肝活組織檢查中均發現有肝小葉壞死。本例患者經抗心力衰竭治療後症狀明顯改善，NT-proBNP持續下降，心功能提升明顯。循環的改善增加了肝血流灌注，肝缺血狀態好轉也可能是轉氨酶逐漸恢復的原因之一。靜脈注射胺碘酮所引起肝損傷的特點與缺血性肝損傷在背景人群、基礎疾病及肝活組織檢查上有很大的相似性。本例患者大部分臨床症狀及實驗室檢查都可以通過缺血性肝損傷解釋，鑑別診斷較為困難。筆者認為，患者的併發症降低了靜脈注射胺碘酮引起肝損傷的門檻，因此判定任何一種單一病因均不確切。無論病因如何，治療重點都應放在提高肝血流灌注及缺氧狀態改善上。
當心力衰竭患者靜脈注射胺碘酮引起肝損傷時，臨床醫生將面對兩難的抉擇：是否停用胺碘酮？如果不停用，可能會因胺碘酮肝毒性加劇肝損傷；如果停用，可能增加惡性心律失常發生風險，導致心功能惡化，進一步減少肝血流灌注，加劇肝損傷。此時，應結合患者的臨床表現、血流動力學、實驗室檢查、併發症等情況充分評估患者肝缺血情況，分析靜脈注射胺碘酮引起肝損傷的可能性，尋找其肝損傷的根本原因。最終治療上應以提高肝血流灌注、改善血流動力學狀態為目的。對於肝缺血可能性較大，特別是嚴重肝缺血的患者，切勿盲目停用胺碘酮，避免因此剝奪胺碘酮為患者帶來的潛在受益，甚至增加死亡風險。
引證本文：張文穎， 徐驗， 舒冰. 靜脈注射胺碘酮致肝損傷1例報告［J］. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(5): 1091-1093.
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