《無問西東》這個名字聽起來很是令人疑惑，這個讓人摸不著頭腦的名字摘自清華的校歌——立德立言，無問西東。而這部影片拍攝的初衷也是為了慶祝清華百年校慶，雖然影片內容與這個主題並無太大關係，但四段分開敘述的小故事中的主人公都曾就讀於清華大學。
第一段故事發生在“實業興邦”的浪潮席捲中國的1923年，而創辦實業，實業救國成為很多青少年的理想，而陳楚生飾演的清華學生吳嶺瀾理所當然地認為實業才是一個年輕人應該選擇的道路。可偏偏吳嶺瀾在物理方面實在無甚天賦可言，在物理考試中更是時時失利，經常亮起不及格的紅燈。
偏偏吳嶺瀾在中文和英文方面極有天賦，經常滿分。因此他面對人生的分岔路口時時感到迷惑，最終在校長的鼓勵下選擇了自己鍾愛的文科。
第二個故事發生在日軍已開始全面侵華的1937年，此時國難當頭，時局動盪，華北之大已容不下一張安靜的課桌。於是，為保護中華民族教育精華免遭毀滅，北大、清華、南開遷校昆明組成西南聯合大學。
王力宏飾演的青年學生沈光耀家境優渥，出身名門的他從小接受良好的教育，其母勸其明哲保身，不要摻和政治方面的事。而沈光耀最終決定跟隨自己內心的聲音，棄筆從戎，成為一名空軍，並最終遺憾戰死沙場，為國家獻出了自己年輕的生命。
第三段故事的背景是政治敏感的1967年，章子怡飾演的女孩子王敏佳，因為她和自己的好朋友陳鵬（黃曉明飾）和李想（鐵政飾）意外發現得罪師母，導致師母直接去陳敏佳供職的醫院指責陳敏佳勾引自己老公，並挖出當時陳敏佳因為虛弱曾吹噓過的“自己有親戚在臺灣，並且自己曾和偉大領袖合過影”導致眾人對陳敏佳的毆打最終使其毀容。
最終命運的兜兜轉轉使得陳鵬投身戈壁進行核武器事業的研究，而當時因為避嫌而不與陳敏佳來往的李想最終戰死沙場。
第四段故事發生在現代，張震飾演的中產階級張果果救助了一個四胞胎的家庭，隨後被這個家庭要求見面。長期的職場打拼，讓他懷疑這家人動機不存。
同時生活在爾虞我詐的職場中，他苦惱到底要不要犧牲良心擁抱升職加薪。最後他決定遵從本心，放棄高薪顯職，並且發現這家人要求見面的動機只是為了當面道謝。
這部電影橫跨的幅度將近一百年，波瀾壯闊，寫出了每一個時代每一個小人物熾熱與迷茫交織的青春。
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