2014年9月，PD-1抗體在歐美上市，短短四年之後，PD-1已經被批准用於十幾種癌症的治療，適應症也逐漸從晚期患者的末線方案前移到首選方案，再到中期患者手術後的輔助治療。

目前，越來越多的研究已經集中到了將PD-1抗體用於早期患者手術前的新輔助治療，詳見：

PD-1抗癌新時尚：術前新輔助，病理緩解率80%

將PD-1抗體提前到手術前使用，小規模數據很亮眼，但是部分病友和外科醫生還是疑慮重重，他們主要的顧慮是：

• PD-1起效慢，萬一沒起效，早期的病人拖成了中期，中期的病人拖成了晚期，推遲了手術，耽誤了治療，豈不是“偷雞不成蝕把米”？
• PD-1是一種免疫治療，病人接受了PD-1抗體治療後，會不會妨礙開刀，這類病人手術當中的難度會不會增加，手術併發症會不會增加？

正是有這麼多顧慮，因此不少病友和醫生推崇另外一個思路：何必著急手術前就用PD-1呢，等手術做完，身體恢復以後，再用PD-1輔助治療來鞏固，不照樣可以麼？就差這兩三個月、甚至一兩個月時間，療效會有很大差異？！

那麼，對於早期癌症病友，手術前還是手術後使用PD-1抗體，到底有沒有療效上的差異？

近期有兩篇重磅研究，初步給出了答案。

注意：目前只是小規模臨床數據，僅供大家參考。

1 惡性黑色素瘤：術前用，緩解率70%，大幅提高生存期

2018年11月，《Nature Medicine》雜誌發表了一個II期臨床試驗，在III期惡性黑色瘤患者中，對比手術前使用雙免疫治療（PD1聯合伊匹木單抗）VS手術後使用雙免疫治療的療效。該臨床試驗入組了20名患者，1:1分組——一組患者在手術前接受2個療程的雙免疫治療（一個療程是3周），然後再開刀，開完刀後12周開始再用2個療程的雙免疫治療鞏固；另外一組患者，先開刀，開完後6周開始接受4個療程的雙免疫治療進行鞏固。

結果顯示：手術前先安排2個療程雙免疫治療的病友，均成功接受了手術，並未導致手術延期或者額外增加手術併發症。10名患者，有9人可以評估手術前使用雙免疫治療的療效：7名患者達到了明顯的病理學緩解，其中3名患者手術後的標本中已經沒有有活性的癌細胞，也就是說達到了病理學完全緩解，另外3名患者手術後的標本中超過90%的癌細胞已經沒有活性。

更重要的數據是術後複發率和生存數據。手術前就接受免疫治療的10名患者，截至目前只有2人復發；而手術後才接受免疫治療的10名患者，截止目前已經有4人復發。從生存曲線上看，手術前使用免疫治療這一組也佔上風，不過由於樣本量小，無法得出確切的結論。

2 腦膠質瘤：術前 VS 術後用K藥，生存期翻倍

2019年2月，《Nature Medicine》雜誌再次報道了一項在腦膠質瘤中進行的類似的小規模臨床試驗。35名患者分成兩組，一組16名患者在手術前接受PD-1抗體K藥治療，另外一組19名患者在手術後接受K藥治療。

結果顯示：手術前接受K藥治療，總生存期明顯更長——中位總生存期分別是417天和228天，幾乎翻倍。具體數據如下：

那麼，為什麼同樣的藥物，同樣的劑量，同樣的用藥間隔，一個是手術前使用，一個是手術後使用，會有這麼大療效乃至生存期上的差異呢？

兩項研究的專家，不約而同地給出了類似的解釋：對於可手術的患者，病人總的腫瘤負荷並不大，也就是說身體裡的腫瘤並不是很大很多，不存在由於腫瘤太大太多把免疫系統壓垮，免疫治療無法發揮療效的情況。那麼，在這種前提下，在手術前手術免疫治療，PD-1抗體激活免疫系統攻擊癌細胞，死亡的癌細胞會釋放抗原，進一步刺激免疫系統的活性，產生更多腫瘤特異性的免疫細胞，從而發起更猛烈的攻擊——打一個比方，這就好比用一個火柴去點燃兩堆大小不一樣的柴火。一堆柴火比較集中且量較多，火柴一點，立刻全部著了起來，成了一個大火堆；另外一堆柴火，相當於是手術後、病人身體裡的癌細胞，總量很少了（因為手術已經把肉眼可見的腫瘤全部切乾淨）、而且分散在各地（殘留在身體的少量癌細胞，可能分散的很遠），火柴拿來一點，好不容易把其中一根柴火點燃，但是無法蔓延到其他柴火那裡去，很難成片。

兩項研究，均檢測了患者用藥後外周血中腫瘤特異性免疫細胞的數量和種類，手術前使用免疫治療這一組，外周血中能攻擊癌組織的腫瘤特異性免疫細胞明顯數量更多、種類更豐富。因此，上述兩項小規模研究，不僅初步證實了手術前使用PD-1的安全性和可行性，同時初步證實了優越性。更大規模的臨床試驗，目前正在國外如火如荼地進行中。

參考文獻：

1. Neoadjuvant anti-PD-1 immunotherapy promotes asurvival benefit with intratumoral and systemic immune responses in recurrentglioblastoma.Nat Med. 2019 Feb 11. doi:10.1038/s41591-018-0337-7

2. Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab plus nivolumabin macroscopic stage III melanoma. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0198-0