轉自和君諮詢
文 /和君諮詢醫藥醫療事業部 史萬奎、王榮建
作為病毒種群的一個家族，冠狀病毒形似皇冠而得名，在病毒中屬於體型大塊頭。要全面瞭解冠狀病毒咋回事兒，可以從病毒發現及抗病毒簡史入手。
一、病毒簡介
1、病毒是一種神奇的存在
病毒（virus）是什麼？是活物還是死物？
病毒不是生物，不是原核生物，不是原生生物，不是真菌，不是植物，不是動物；那麼，病毒是非生物嗎？也不是。相對於生物和非生物，病毒是一個神奇的存在，它是靠寄生生活的，介於生命體及非生命體之間的有機物種。
病毒沒有自己的代謝機構，沒有酶系統。因此病毒離開了宿主細胞，就成了沒有任何生命活動、也不能獨立自我繁殖的、無生命跡象的化學物質。
作為沒有生命活動的物質，附著在其它物質上，隨物遊蕩。一旦附著在宿主細胞上，也就是說感染了宿主細胞，比如呼吸道上皮細胞，它就立刻活躍起來，開始了對宿主細胞侵入，在宿主細胞內，利用宿主細胞物質進行自我複製，乃至子子孫孫的快速繁殖，其子孫快速感染，將宿主其它細胞當免費住所，進行同樣的子子孫孫複製。一般來說，這種複製是高度相似下的複製，不知什麼時候，會出現“怪胎”，也就是會發生病毒變異。
病毒變異的速度可以很慢，保持原型複製千萬年不變；也可以很快，一天之內便可能出現變異的新病毒。因此，人類想要通過疫苗或者藥物控制病毒，難度還是非常大的。
本次肺炎的新型冠狀病毒，到底是新變異來的病毒還是老病毒新發現，是未知數。或成永遠的謎團。
2、病毒是“核酸+蛋白質”的結構體
《4因營銷主義》的結構觀是向病毒學習到的無限創新。處於生物和非生物之間，大家稱其為“病毒粒子”，病毒粒子由基因組（核酸分子DNA或RNA）與包容它的蛋白質，以及若干功能性蛋白質（如複製酶）共同組成的顆粒狀物；因為核酸和蛋白質的無限變化，使粒子結構變化，其功能、毒力等隨之變化。
病毒作為感染性因子，由一個或幾個核酸分子組成的基因組，有一層蛋白或脂蛋白保護性外殼,可在一定宿主細胞中自我複製；一旦進入宿主細胞後，病毒就可以利用細胞中的物質和能量發揮其複製、轉錄和轉譯的能力，按照它自己的核酸所包含的遺傳信息產生和它一樣的新一代病毒。
（資料來源：黃文林《分子病毒學》及網上公開資料，和君諮詢醫藥醫療事業部整理）
二、病毒的發現
1、 最早發現
病毒是地球上最古老的物種之一。早在公元前二至三個世紀的印度和中國就有了關於天花的記錄，直到19世紀末，病毒才開始逐漸被發現和命名。
- 1884年，法國微生物學家查理斯·尚柏朗發明濾孔孔徑小於細菌的過濾器，猜測始終存在直徑很小很小的“細菌”，但並未研究出他的面貌；
- 1892年，俄國生物學家德米特里·伊凡諾夫斯基發現菸草花葉病提取液能通過細菌濾器，提出可能是細菌所分泌的一種“毒素”；
- 1899年，荷蘭微生物學家馬丁烏斯·貝傑林克重複了伊凡諾夫斯基的實驗，觀察到這種病原只在分裂細胞中複製，稱之為可溶的活菌，首次將菸草花葉病病原體命名為“病毒”；
- 同樣1899年，弗雷德里希·勒夫勒和保羅·弗羅施發現患口蹄疫動物的淋巴液中也含有能通過濾器的感染性物質，推論這種感染性物質能夠自我複製，也是“病毒”。
2、逐步瞭解
20世紀早期，英國細菌學家發現了可感染細菌的病毒。隨後加拿大微生物學家描述了其特性，揭開病毒學研究的序幕。
- 1913年，斯坦哈特、伊斯雷利和蘭伯特在豚鼠角膜組織中培養了牛痘苗病毒；
- 1928年，梅特蘭用切碎的母雞腎臟的懸液對牛痘苗病毒進行了培養；
- 1931年，美國病理學家古德帕斯丘在受精的雞蛋中培養了流感病毒；
- 1949年，富蘭克林·恩德斯等利用人的胚胎細胞對脊髓灰質炎病毒進行培養；
- 1935年，美國生物化學家和病毒學家斯坦利將病毒分離為蛋白質部分和RNA部分；
- 1942年，貝納和範庫肯拍攝了第一張病毒的X射線衍射照片；
- 1955年，羅莎琳·富蘭克林揭示了病毒的整體結構；海因茨·威廉姆斯揭示了病毒在宿主細胞內的組裝過程。
3、大量發現
20世紀下半葉是發現病毒的黃金時代，大多數能夠感染動物、植物或細菌的病毒在這數十年間發現。
- 1957年，正式發現馬動脈炎病毒和導致牛病毒性腹瀉的病毒；
- 1963年，巴魯克·塞繆爾·布隆伯格發現了乙型肝炎病毒；
- 1965年，霍華德·馬丁·特明發現並描述了第一種逆轉錄病毒；
- 1970年由霍華德·馬丁·特明和戴維·巴爾的摩分別獨立鑑定出逆轉錄酶；
- 1983年，法國巴斯德研究院的呂克·蒙塔尼耶和他的同事弗朗索瓦絲·巴爾－西諾西首次分離得到了艾滋病毒（HIV）。
- 2017年，國際病毒分類委員會報告發現了4853種病毒。
（資料來源：互聯網，和君諮詢醫藥醫療事業部整理）
4、冠狀病毒的發現
冠狀病毒（Coronaviruses），是1937年首先從雞身上分離出來。
1965年從人身上分離出來。其形態看上去像中世紀歐洲帝王的皇冠，因此命名為“冠狀病毒”。
1975年，病毒命名委員會正式命名了冠狀病毒科。根據病毒的血清學特點和核苷酸序列的差異，冠狀病毒科分為冠狀病毒和環曲病毒兩個屬。冠狀病毒科的代表株為禽傳染性支氣管炎病毒（Avian infectious bronchitis virus，IBV）。過去農村流傳雞瘟，雞首先出現如氣管炎一樣的拉弦一樣的齁嘍聲，很快死掉，基本上就是冠狀病毒導致的雞氣管炎或肺炎。
2002年冬到2003年春，有一場肆虐全球的嚴重急性呼吸綜合徵（Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS，傳染性非典型肺炎）就是冠狀病毒科冠狀病毒屬中的一種。
2012年9月，一種新型冠狀病毒在沙特被發現，因與非典病毒同屬冠狀病毒而得名，目前尚未找到醫治該病的有效辦法。
2020年1月20日，國家衛健委高級別專家組成員高福院士表示，2019新型冠狀病毒是目前已知的第7種冠狀病毒。
冠狀病毒在1965年被分離出來之後，到目前，人們對它們的認識還相當有限。科學家只知道。這種毒屬是結構上具外套膜的正鏈單股RNA病毒，直徑約80～120nm，其遺傳物質是所有RNA病毒中最大的，病毒顆粒的直徑60～200nm，平均直徑為100nm，呈球形或橢圓形，具有多形性。
病毒有包膜，包膜上存在棘突，整個病毒像日冕，不同的冠狀病毒的棘突有明顯的差異。在冠狀病毒感染細胞內有時可以見到管狀的包涵體。只感染人、鼠、豬、貓、犬、禽類脊椎動物。
三、病毒性疾病
不是所有病毒都對健康有害。研究發現，有的病毒（噬菌體病毒）可以消滅細菌，有的病毒可能會調節免疫反應，還有的病毒可以調節腸道菌群。令人類頭疼致病性病毒，主要的破壞作用包括導致細胞裂解，誘發免疫失調等。
（資料來源：黃文林《分子病毒學》及網上公開資料，和君諮詢醫藥醫療事業部整理）
四、人們對病毒性傳染病的認識
病毒個體微小，基因簡單，結構變化快，傳播速度快。藥物創新與新病毒出現的賽跑勝負難料。比如流感病毒家族“最危險成員”甲型流感病毒，可以通過短時間內的基因重組而演化出新的病毒株，每重組一次其毒性增強、傳染性增大，且能導致原有的治療方法失效。
近兩個世紀以來，人類對傳染性病毒的從感性到理性認知，認識日漸清晰。近年來，關於病毒的疫苗和新藥問世速度加快，流感致死率大大降低，但人類與病毒的鬥爭依然任重道遠。
1、近代病毒性傳染病重要記錄
- 歷史上出現數次天花疫情，僅18世紀，歐洲死於天花的人數就在1.5億以上；
- 1831年，英國發生霍亂至少有140000人死亡；
- 1918年，流感自美國暴發，全球由此死亡的人數4000萬；
- 1976年，在蘇丹南部和剛果首次出現埃博拉病毒，死亡人數超過2900人；
- 埃博拉病毒在2012年、2014、2015年反覆在非洲暴發；
- 1980年美國一小群男同因一種不知名的疾病病倒和死亡，愛滋病毒第一次被發現；
- 2009年暴發甲流，全球甲流致死1.2萬人2002年廣東順德暴發SARS，並擴散至東南亞乃至全球；
2、人類抗擊病毒的重要轉折
人類文明史中被重筆濃彩的是戰爭史，其實，真正影響歷史走向的是瘟疫。因為瘟疫，讓很多部落文明甚至被中斷在某一個歷史階段。中華民族文明源遠流長，中醫藥在對抗包括今日所言病毒等瘟疫上的巨大作用功不可沒。《神農本草經》記載了更加古老的防治瘟疫、病毒的方藥；到了東漢時期，張仲景總結先人經驗，傳承創新，著述《傷寒論》，使包括今日病毒的傳染性疾病的治療規律到達一定的高度，乃至其“桂枝湯”等眾方劑，到今日依然被廣大醫家所倚重。
到了近現代，西方科技進步，推動了分子層面的抗病毒藥物研究，成績卓著。
- 1796年，史上第一劑疫苗，由英國醫生琴納，用牛痘疫苗接種對抗天花；
- 1881年，法國微生物學家路易斯·巴斯德成功研發綿羊的霍亂疫苗；
- 1889年，法國微生物學家路易斯·巴斯德研製了狂犬疫苗；
- 1962年，第一個抗病毒藥物碘苷被美國FDA批准生產；
- 1979年，世界衛生組織正式宣佈徹底消除了天花，這是人類歷史上唯一徹底消除的惡性傳染病；
- 1983年，確定流感病毒的NA結構，神經氨酸酶抑制劑開始研究；
- 1987年，齊多夫定被美國FDA批准生產，成為第一個抗艾滋病病毒藥物；
- 2005年，神經氨酸酶抑制劑獲批之後，疫苗及新藥陸續問世；
2013年，國家1類新藥帕拉米韋氯化鈉注射液由廣州南新制藥在中國上市，結束了醫療機構無抗流感病毒注射劑的歷史，因為抗病毒、退熱快、遏止細胞因子風暴，大大降低了甲、乙型流感病毒感染導致的危重症發生率。
（資料來源：網上公開資料，和君諮詢醫藥醫療事業部整理）
五、抗病毒藥物簡史
1、中藥時代
最早的當屬中國古代的《神農本草經》和《傷寒雜病論》，最成體系的是傷寒雜病論，因為桂枝湯，後來發展如麻黃湯等，不斷創新。
2、化學藥時代
初創階段（20世紀60-80年代）
自第一個抗病毒藥物碘苷1962年被批准上市，抗病毒藥物的發展就開啟了新的時代。
細菌性感染疾病治療藥物的成功研發，鼓舞人們對抗病毒藥物的研發熱情。組織培養技術發展以前，抗病毒藥物的篩選工作很困難，研發工作進展緩慢。
探索階段（20世紀80-90年代）
碘苷、金剛烷胺開始在臨床應用，證明了病毒病藥物防治的可能性，打破了長期以來認為病毒在體內繁殖、藥物必須通過細胞作用於病毒、藥物毒性大、病毒病難以治療的悲觀論點。抗病毒藥物的試驗與研究受到鼓舞，並取得眾多突破性進展。
快速發展階段（90年代以來）
20世紀90年代以來，生物信息學、結構生物學、基因工程等現代生物技術的發展，都為抗病毒藥物的快速發展奠定了基礎。
50多種抗病毒單藥和複方新品種推向了臨床，HIV蛋白酶抑制劑、神經氨酸酶抑制劑、複方製劑、融合抑制劑、整合酶抑制劑、穿入抑制劑等有效藥物相繼上市。
3、抗病毒藥標誌性事件
（資料來源：郭會芳，李卓榮.《抗病毒藥物的發展和研發策略》.中國醫藥生物技術2017年12月第12卷第6期，和君諮詢醫藥醫療事業部整理）
六、人們對病毒認識還僅僅是開始
病毒如何起源？如何進化？與人體如何作用？雖然當前有三種學說來解釋病毒的演化，但距離共識還很遠，病毒研究任重道遠。
1、退化性起源學說
把病毒的起源解釋為兩個階段：首先，寄生物在細胞內產生獨立複製的DNA質粒，然後，編碼寄生物亞細胞結構單位的基因發生突變，形成病毒的衣殼蛋白。隨著進化的發生，新獲得的可在細胞間轉移的特性被進一步選擇下來。
2、病毒起源於宿主細胞中的RNA和（或）DNA成分的學說
認為病毒是正常的細胞組分在進化過程中獲得了自主複製的能力獨立進化而來的。該學說能解釋所有病毒的起源：DNA病毒起源於質粒或轉移因子；反轉錄病毒起源於反轉座子；RNA病毒起源於自主複製的mRNA。
3、病毒起源於具有自主複製功能的原始大分子的學說
病毒起源於自主複製的RNA分子。首先是RNA的形成和複製，然後演變出RNA-蛋白質介導的一些列反應，第三步產生了DNA，DNA由於比RNA穩定而最終成為遺傳信息。
在公元前1400年古埃及就有病毒被發現，直到20世紀初，國際上病毒研究才剛剛起步，雖然在分子病毒學領域人類不斷取得新的進展，但對病毒的研究遠遠趕不上病毒的進化速度，仍然存在很多不明機理。
流感病毒的變異性就是一個典型的例證，流感病毒如禽流感H7N9以及其他同類病毒有一個共同的特點就是基因的變異性極強，表現在病毒表面蛋白上即是結構不斷變化，導致每次流行病域的流感病毒對人類都有很大的影響，預製的疫苗都不能起到相應的作用。
再如先天性免疫缺陷疾病艾滋病病毒HIV，從發現到現在，已有30年的歷史，疫苗的研製工作也幾乎有相同的時間，雖然病毒作用機理上的研究結果不斷有突破性的進展，但是仍然沒有通常意義上的疫苗研製成功。
病毒進化的基本動力和變異的結果表明，病毒具有現代分子生物學已有原則不能解釋的“不明機理”。
（資料來源：黃文林《分子病毒學》及網上公開資料，和君項目組整理）
人們對病毒的認知是一個未知、已知、抗病毒、病毒變化、未知、已知的過程，與致病性病毒的鬥爭勝負難料。比如甲型、乙型流感病毒，在帕拉米韋氯化鈉注射液等神經氨酸酶抑制劑上市之前，其導致呼吸窘迫綜合症等高危乃至死亡率情況嚴重，而就目前來說，及早使用帕拉米韋等治療，其可控率已大大提升。但是否因為目前藥物效果可靠，人們便可以掉以輕心？不是的，沒有誰能預測，說不定哪天，甲型、乙型病毒顆粒又發生了哪些變異。比如，有數據顯示，最早研發成功的神經氨酸酶抑制劑比如奧司他韋，已經有了病毒耐藥的報道，說明了人們在研究抗病毒策略的同時，病毒也在研究對抗策略。
從目前冠狀病毒肺炎的表現上看，其毒性相對還算溫和。北京等地區醫生在使用中西醫結合方式抗擊，已經初步摸到路數，陸續有患者痊癒出院。但就病毒的複雜性和變異性來說，在可預見的較長週期內，人們依然不敢掉以輕心。“全民動員，主動隔離”，在還沒以明確地找到針對類似本次新型冠狀病毒有效藥物之前，隔離意識和科學隔離，是人們對抗傳染性病毒的關鍵。
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