▎學術經緯/報道
過去的十年裡，腫瘤免疫療法的問世，徹底改變了癌症的治療格局。科學家們找到了幾個關鍵的“剎車分子”，比如大名鼎鼎的免疫檢查點PD-1，它們會限制免疫系統掃除作惡的癌細胞。因此，針對這些免疫抑制因子開發的療法，可以釋放人體的天然防禦能力，有效攻擊腫瘤。
耶魯大學的陳列平教授是為腫瘤免疫療法做出重要貢獻的先驅者。他率先發現了PD-L1的存在，並證明PD-L1對腫瘤的生存有至關重要的作用。現在，針對PD-1/PD-L1這條分子通路的抑制劑，已成功應用於幾種癌症的治療。
▲陳列平教授是腫瘤免疫領域的先驅（圖片來源：耶魯大學官網）
除了PD-1/PD-L1通路，陳列平教授在腫瘤免疫領域還鑑定出了很多新的分子和通路，PD-1H（又名VISTA）是其中之一。他們發現，PD-1H（即PD-1同源物）是表達在T淋巴細胞和髓細胞表面的一種抑制分子。
在最新發表於《科學》子刊Science Translational Medicine的一篇論文中，這支研究團隊報告了PD-1H的新功能，再度拓寬我們對免疫抑制因子的認識，幫助我們理解一種亟需新療法的疾病——紅斑狼瘡（Lupus Erythematosus）。這一次，和治療癌症相反，他們通過“束縛”免疫系統來攻克人類疾病。
熟悉美劇的讀者可能通過《豪斯醫生》聽過狼瘡（Lupus）的名稱。紅斑狼瘡是一種自身免疫疾病，也就是說，免疫系統“倒戈”攻擊機體自身的器官組織。
常見的兩種紅斑狼瘡，一是盤狀紅斑狼瘡（DLE），主要影響皮膚，面部的蝴蝶形紅斑是患者的經典表現；一是系統性（或稱全身性）紅斑狼瘡（SLE），影響的不（止）是皮膚，還包括內臟器官，嚴重時會出現心、肺、腎等臟器損傷並危及生命。
由於人們對這種疾病的發病原因、進展因素都還不清楚，紅斑狼瘡的療法非常有限。事實上，過去60年裡，全世界只有一種藥物獲批治療SLE，DLE則還沒有獲批療法。弄清楚紅斑狼瘡發病的關鍵因素，無疑會為開發新藥物提供極大幫助。
▲紅斑狼瘡多發於青年女性，如果你知道一位名叫輕舞飛揚的患者，那麼你暴露年齡了……（圖片來源：123RF）
在這項研究中，科學家們發現，當小鼠缺乏免疫抑制因子PD-1H時，年輕的雌性小鼠中有超過1/3出現脫毛、紅斑等皮膚損傷的症狀，半數會發展出心臟等器官的問題，組織學特徵上與人類的兩種紅斑狼瘡十分相似。
此外，紅斑狼瘡特徵性的抗核抗體在這些缺少PD-1H的雌性小鼠中也隨年齡逐漸增多。“這些發現也表明，缺失PH-1H的小鼠或許可以作為研究紅斑狼瘡複雜病理因素的一種新的動物模型。”研究作者在論文中說。
▲敲除PD-1H的雌性小鼠發展出與紅斑狼瘡類似的皮膚損傷症狀（圖片來源：參考資料[1]）
為了進一步確認PD-1H與紅斑狼瘡的關係，研究人員檢查了DLE患者的皮膚組織和SLE患者的血液樣品。與健康的對照組相比，紅斑狼瘡患者的多種免疫細胞中大量表達PD-1H。
“這種分子顯然與抑制紅斑狼瘡有關。它似乎還有選擇性，因為在其他幾種自身免疫疾病中沒有同樣的作用。”陳列平教授說。
▲紅斑狼瘡患者的皮膚樣本顯示，免疫系統的基因活性更高（圖片來源：參考資料[2]）
既然如此，PD-1H能否作為治療紅斑狼瘡的靶點呢？為了檢驗這個猜想，科學家們給紅斑狼瘡模型的小鼠使用了一種能激活PD-1H的單克隆抗體。
效果很明顯！使用PD-1H單抗激動劑後，小鼠們不僅因此發病時間推遲，皮膚問題也得到明顯改善。此外，炎性細胞因子、趨化因子和免疫細胞的擴增都顯著減少，顯示出免疫系統對自身組織的攻擊性降低。
▲激活PD-1H的單抗（MH5A）推遲紅斑狼瘡小鼠發病並減輕症狀（圖片來源：參考資料[1]）
除了揭示PD-1H在紅斑狼瘡這一疾病中的關鍵作用外，研究者也在論文中提到，作為免疫檢查點，PD-1H的作用過去更多集中於腫瘤進展，目前已有通過阻斷PD-1H進行癌症免疫治療的臨床試驗。因此，“未來在通過阻斷PD-1H治療癌症時，瞭解哪些自身免疫疾病高表達PD-1H，可能有助於預測可能的器官特異性免疫相關不良事件。”論文作者在討論部分說。
我們祝賀陳列平教授的團隊發表新的研究成果，也期待這一發現能讓人們更好地理解免疫抑制因子和自身免疫疾病，早日為患者帶來福音。
[1] Xue Han et al., (2019) PD-1H (VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.aax1159
[2] Flipping the>
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