真性紅細胞增多症（PV）是一種克隆性骨髓增殖性疾病，是由於JAK2基因突變引起的，主要特徵是紅細胞數目的增加。約有40％的pv患者白細胞和血小板增加。脾腫大是pv晚期患者的常見臨床特徵。PV患者血栓栓塞風險增高，生存期縮短。因此，治療的主要目標是減輕疾病負擔，降低血栓栓塞風險，並最大程度地避免疾病向骨髓纖維化或急性髓系白血病轉化。對於高危患者，推薦羥基脲或干擾素α作為一線治療，但是接受一線治療的高危患者中約有25％對治療耐藥或不耐受。此外，儘管接受了標準治療，許多患者仍存在與PV相關的持續症狀。
蘆可替尼（Ruxolitinib）是一種JAK1和JAK2抑制劑。在先前2期臨床研究中，與可行的最佳療法相比，該藥對羥基脲耐藥或者不耐受的PV患者有著一定的治療優勢。本文將介紹在對羥基脲耐藥或者不耐受的PV患者中，蘆可替尼與可行的最佳療法對比長期安全性和療效的隨機III期臨床試驗的5年隨訪結果。
研究方法
該研究招募了北美、南美、歐洲和亞太109個地區的患者。對羥基脲耐藥或者不耐受的PV患者（≥18歲）按1：1比例隨機接受蘆可替尼治療和可行的最佳治療（治療醫師做出臨床判斷的同時，決定將單藥治療作為患者可行的最佳治療）。蘆可替尼以10mg為起始劑量，口服每日兩次；單藥治療的最佳選擇包括羥基脲、干擾素或聚乙二醇干擾素、哌泊溴烷、阿那格雷、已批准的免疫調節劑或不需要治療的臨床觀察。
主要終點32周時的複合緩解（即在未進行放血療法的情況下血細胞比容得到控制且脾臟較基線程度縮小了35％或更多）已經報道。最佳治療組患者可在試驗第32周後接受蘆可替尼治療。在5年隨訪後，評估了最初的複合緩解的持續時間，完全血液學緩解，總體臨床血液學緩解，總生存率，患者報告結果和安全性。
研究結果
該研究於2010年10月27日至2013年2月13日入組患者，並於2018年2月9日結束研究。納入的222名患者被隨機分為蘆可替尼組（n = 110，50％）和最佳治療組（n = 112，50％）。蘆可替尼組自確診PV以來的中位時間為8.2年（IQR 3·9-12·3），最佳治療組為9.3年（IQR4.9-13.8）。最初隨機分配至最佳治療組的112例患者中有98名（88％）接受了蘆可替尼交叉治療，在研究第80周後沒有患者繼續接受最佳治療。蘆可替尼組，最初的25位緩解者中，有6位在最終分析時疾病已發生進展。
在5年隨訪結束時，維持初始複合緩解的概率為74％（95％CI 51-88%），維持完全血液學緩解的概率為55％（95％CI 32-73%），維持臨床血液學緩解的概率為67％（95％CI 54-77%）。在不考慮交叉治療的意向性治療分析中，蘆可替尼組5年生存率為91.9％（95%CI 84.4–95.9%），最佳治療組為91.0％（95%CI 82.8–95.4%）。
貧血是蘆可替尼組中最常見的不良事件（蘆可替尼組每100名患者每年發生8.9例，交叉治療組則為8.8例），且大多數貧血為輕度或中度（1級或2級貧血事件蘆可替尼組每100患者每年發生8.0例，交叉治療組為8.2例）。長期接受蘆可替尼治療的非血液學不良事件通常低於最佳治療組。蘆可替尼組血栓栓塞事件低於最佳治療組。蘆可替尼組有2例在治療中死亡，其中一例是由於胃腺癌導致的死亡，研究者評估與蘆可替尼治療有關。主要終點數據，如下圖。
結論
該研究初步分析顯示，在血細胞比容控制、脾臟減小程度、完全血液學緩解和總體臨床血液學緩解方面，蘆可替尼比最佳治療（包括干擾素）有優勢。另外，這5年的隨訪數據表明，長期使用蘆可替尼治療可維持完全緩解、完全血液學緩解和總體臨床血液學緩解。但值得注意的是，本研究納入的PV患者在試驗開始時已有明顯的脾腫大，疾病相對處於晚期階段（實際上可能正在向骨髓纖維化發展）。
總之，來自該研究的長期療效和安全性數據支持蘆可替尼作為羥基脲耐藥或不耐受的PV患者的一個治療選擇。
參考文獻：Jean-Jacques Kiladjian, Pierre Zachee, Masayuki Hino,et al. Long-term efficacy and safety of ruxolitinib versus best available therapy in polycythaemia vera (RESPONSE): 5-year follow up of a phase 3 study. Lancet Haematol 2020. Published Online. January 23, 2020. https://doi.org/10.1016/S2352-3026(19)30207-8.
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