隨著中國乃至全球人口快速老齡化，年齡相關的神經退行性疾病，如阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)的發病率和患病人數亦會大幅增加。目前尚沒有有效的藥物治療可以阻止或者減緩AD患者認知能力的下降。
尋找和嘗試非藥物治療成為AD臨床研究的重中之重。
圖源：yourgenome.org
近年來的研究發現，工作記憶訓練(Working memory training, WMT)對AD患者的認知能力的提高有積極作用，同時非侵入性腦刺激(Non-invasive brain stimulation, NIBS)，如經顱直流電刺激(Transcranial direct current stimulation, tDCS)，也表現出令人欣喜的功效。tDCS通過向頭皮傳遞微弱的電流（通常為1到2毫安）來改善大腦細胞之訊息傳送敏感度，對認知功能有積極作用。研究顯示，對輕度認知障礙（MCI）和AD患者的額葉和顳葉皮質進行腦部輕微直流電刺激，可改善記憶表現。
儘管已經有一些研究探討單一模態WMT或tDCS的治療效果，但大多數研究的樣本量較小或沒有設置對照組，所以治療成效頗具爭議。基於目前存在的問題，香港中文大學精神科系自2015年開展了一項大型隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，目的為探索tDCS和WMT對由阿爾茨海默症型神經認知症患者（NCD-AD）的認知功能的改善成效和副作用，隨訪期限為治療後兩個月。
圖1：CONSORT研究流程圖
依照CONSORT流程(圖1)，643名年齡在60至90歲的長者接受研究員的初步評估，以確定其認知功能有輕微減退。201名參加者被隨機分配到:
(1) 工作記憶訓練聯合經顱直流電刺激小組(WMT-tDCS)；
(2) 工作記憶訓練及虛擬經顱直流電刺激小組(WMT-sham tDCS)；
(3) 認知訓練及經顱直流電刺激小組(CCT-tDCS）。
治療為每星期進行三次，連續3個星期，總計12次治療，每次治療45分鐘。如圖2所示，每節包括20分鐘工作記憶訓練（WMT）或認知訓練（Cognitive control test, CCT）和20分鐘左側顳葉（LTC）的經顱直流電刺激（tDCS）或虛擬經顱直流電刺激（sham tDCS）。參加者在治療開始時，四個星期，八個星期及十二個星期接受四次評估。評估內容包括各項記憶及認知能力測試。
圖2：臨床試驗包含兩種干預方法。方法1：左側顳葉經顱直流電刺激，方法2：基於電腦程式的N-Back測試。
研究發現，在第四個星期(完成治療後)的評估中，三組參加者認知能力均得到明顯改善。與其它兩組對比，tDCS-WMT小組第四星期的延遲迴憶（P = 0.043，n2= 0.036）, 工作記憶能力（P = 0.04，n2=0.038）和第十二星期的邏輯記憶（P ＝ 0.042，n2＝ 0.037）有更顯著的改善。三組不良事件發生率相近，如皮膚灼傷（2.2%）。
本研究的結果與先前單一模態的tDCS 和WMT研究基本一致。無論單獨使用tDCS 或 WMT，還是聯合使用，都可以增強亞臨床阿爾茨海默病患者的整體認知能力和記憶功能。但聯合使用tDCS 和 WMT表現出更好和更持久的記憶力改善(可延續至治療8星期後)。因此，我們認為tDCS可能作為增強劑來調節參加者對認知訓練的療效。
論文的第一作者香港中文大學精神科學系研究助理教授路翰娜博士表示，tDCS作為較為新興的治療方法，在腦科疾病中具有廣泛的應用前景。由於目前來自大型RCT的證據不是很多，所以對於治療的時間、強度、刺激靶點的選擇、副作用的監控以及認知改善維度等關鍵問題上還需要更多的研究和論證。本文僅描述了單一認知領域的改變，後續分析將會呈現領域特異性的改變，希望能繼續和大家分享。
關於這項大型RCT的完成，非常感謝該研究的PI：香港中文大學醫學院林翠華教授，還有團隊工作人員、以及所有參加者及其家屬的大力支持。
關於NIBS的應用，另一個值得關注的議題就是在老年群體、或者具有腦萎縮的群體中的應用，需要特別關注頭皮-皮層距離(SCD)對電場強度以及所帶來的皮層神經元興奮性變化的影響。
自2018年，香港中文大學神經調控實驗室與醫學工程與自動化系合作的LANDSCAPE項目(http://thebrainx.com/landscape/)已經開展相關的分析與模擬研究，歡迎感興趣的同行加入交流合作。
參考文獻：
1.Lu, H., Chan, S. S. M., Chan, W. C., Lin, C., Cheng, C. P. W., & Lam C. W*. (2019). Randomized controlled trial of TDCS on cognition in 201 seniors with mild neurocognitive disorder. Annals of clinical and translational neurology, 6(10), 1938-1948.
2.Lu, H.*, & Lam, L. C. W. (2019). Cathodal skin lesions induced by transcranial direct current stimulation (tDCS). Neuromodulation: Technology at the Neural Interface, 22(8), 989-991.
3.Lu, H.*, Chan, S. S., & Lam, L. C. (2019). Localized Analysis of Normalized Distance from Scalp to Cortex and Personalized Evaluation (LANDSCAPE): Focusing on Age-and Dementia-Specific Changes. Journal of Alzheimer's Disease, 67(4), 1331-1341.
4.Lu, H.*, Lam, L. C. W., & Ning, Y. (2019). Toward personalized brain stimulation: Advances and challenges. CNS neuroscience & therapeutics, 25(11), 1219.
作者信息
校審： Simon（brainnews編輯部）
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