“外資進口藥持續進入，me-worse已經沒有出路，進口藥國內外審批時差縮短，fast-follow也越來越難。未來將是真正比拼創新藥企全產業鏈綜合實力的時候，不是研發成功就可以了，也不是將產品上市就可以了。”當前形勢下，系統性的打造研發競爭力對於中國的醫藥企業來說至關重要。
“外資進口藥持續進入，me-worse已經沒有出路，進口藥國內外審批時差縮短，fast-follow也越來越難。未來將是真正比拼創新藥企全產業鏈綜合實力的時候，不是研發成功就可以了，也不是將產品上市就可以了。”
2月23日，在由E藥經理人特別推出的“2020中國醫藥產業新年展望會·疫情線上公益版”的在線直播中，興業證券董事總經理、醫藥行業首席分析師徐佳熹說道。
他認為，當下中國本土創新藥既面臨前所未有的大機遇，又面臨內外夾擊的種種困難挑戰。機遇在於，三醫聯動下的新醫改極大地鼓勵了創新藥發展，但與此同時，剛剛起步的本土創新藥又面臨著進口藥攻勢、時間緊迫、熱點扎堆的挑戰。在這種形勢下，系統性的打造研發競爭力對於中國的醫藥企業來說就至關重要。
01 中國創新藥過去未見之三大變化
三醫聯動已經箭在弦上。看清政策發展大環境，有利於企業做出清晰的判斷。徐佳熹認為，三醫聯動改革的進度事實上存在先後關係：
藥監局處於“完成時”：以2015年“722”事件為標誌，到如今的加入ICH、加速審評審評、一致性評價、MAH，相比於醫保局和衛健委，可以認為藥監局改革“相對”已經基本完成，政策框架已經確立，未來更多的政策集中在執行層面，關注細節性的變化問題。
醫保局處於“進行時”：以2018年5月31日和12月7日“4+7”集採為標誌，國家醫保局已經成為當下推進醫改的“主力軍”。但儘管行政資源和權限都較大，但目前醫保局還明顯存在人力有限的問題，包括各省級機構都是新設立狀態，人員還在磨合中，而集採擴圍、高值耗材集採試點、DRGS、醫保目錄調整/談判等接連進行，任務堪稱“急難險重”。
衛健委“未來時”：國務院機構改革後，衛健委一部分職能被剝離，當前顯然更多專注於醫院相關事務和臨床規則的制定。在“三醫”相關部門中，衛健委級別最高（三部門中唯一的正部級），省市級和基層人員數量也最多，當前逐步啟動公立醫院綜合績效考評體系，但這也是“最難啃的骨頭”。
新醫改下，中國創新藥的審批上市存在過去未見之三大變化：
其一，數量。
從數量上分析，進口化藥品種註冊數量在2017和2018年出現爆發式增長，。與化藥相比，生物藥起步較晚但加速趨勢明顯，僅2018年就有10款進口生物藥在中國獲批，而2008-2016年間共計也只有20款生物藥在國內獲批上市。
其二，速度。
以近年來獲批上市/進口的生物藥審評時長為例，治療用生物製品的審評時長已經從2013年超過1600天逐步壓縮到不到300天的水平，審評速度和效率有了顯著提升。而從外資進口品種角度來看，大部分品種審評時長亦都在300天以內，少數品種甚至已不足100天。
除了審評時長縮短，國內與國際獲批時間的“時差”亦在顯著縮短。不少外資品種在國內上市時創下了新的“記錄”，如侖伐替尼成為首個以國際多中心試驗數據遞交上市申請的品種；羅沙司他膠囊更是在中國實現了全球首發上市。
其三，價格。
自“醫保談判目錄”的模式出現起，外資藥企穩固的價格體系一去不返。自2016年開始，每年一次的醫保談判似已逐漸常態化，而兩年的協議有效期促使相應品種在未納入常規目錄前將面臨著滾動式的降價。
誠然，通過取消贈藥方案可以為降價帶來緩衝，但無論是縱向比較，參考外資品種過去在中國的降價行為，還是橫向比較，參考外資品種對全球價格體系的維護，外資品種在歷次談判中的參與積極性和降價力度均是歷史未見、國際少見的。
在這些變化面前，2019年，國產企業痛並快樂著。但有一點極其清晰。徐佳熹認為：“以後中國創新藥價格會是全球最低，但國際企業需要考慮其放量期品種的全球定價，很難定出更低的價格，新靶點產品進入醫保市場會以國產為主，國產企業只要有一定的研發能力，在後續中還是能佔據先機。”
且中國的獨特特點是龐大的患者基數。即便是創新藥，產品價格也會大大低於國際水平，但我們依然能夠獲得相當大的市場空間，未來醫保市場會以中國本土企業為主。
02 me-worse沒有出路，fast-follow越來越難
那麼，做什麼品種，怎麼做？哪些短板要補齊？首先要認清本土創新藥產業的現狀。
內外夾擊、熱點扎堆、時間緊迫，這是中國創新藥面臨的最大的挑戰。2019CSCO年會資料顯示，2019年抗腫瘤IND申報靶點，小分子作用靶點藥物研發分佈相對分散平衡，大分子以單抗為主，ADC、雙特異性抗體顯著增加，免疫治療活躍，PD-1/PD-L1扎堆。國產創新藥賽道擁擠。
隨著外資進口藥持續進入，me-worse的出路越來越窄。2019年CSCO年會上展示了15個抗腫瘤藥，只有4個是國產品種，且進口藥產品多數都是國際多中心臨床，從產品本身和企業實力來說，本土企業都很難與之抗衡。
國內外審批時差縮短，也使得國內fast-follow越來越難，以達可替尼為例，其在我國獲批與美國差距僅為7.6個月。
再者，政策層面對本土創新藥的支持與“保護”越來越少。國內優先審評標準越發嚴格，比如納入優先審評的原則，目前可接受的標準為適應證領域尚無標準治療的現有有效治療；與現有治療相比，患者可顯著獲益。
圖說：優先審評標準越發嚴格
03 綜合的研發能力如何打造？
未來創新藥的價值將體現在全產業鏈。
在臨床設計方案上，企業首先要做幾道選擇題：方案如何選擇？單臂試驗還是優效試驗；人群如何選擇？是全人群組還是有生物標記物的人群；首發適應證是什麼？選大瘤種還是罕見瘤種+off label；藥物定位在一線治療還是後線治療？
考慮這些問題，也同時是將企業自身定位、研發實力、臨床試驗實力、財力、市場營銷的一系列工作做在前面。
立項之後，臨床執行力也是產品“搶時間”的關鍵。以某藥廠為例，其700多人的自有臨床醫學團隊能夠非常好地管理現場，在病例入組的質量把控上游很大優勢；超過1.4萬名銷售的與臨床團隊配合，幫助維護與大PI的關係；再加上強大的藥政能力建立與CDE溝通的良好通道。綜合因素使得企業具有顯著的臨床執行力。
以下是4款小分子抗腫瘤藥物IND批准所花時間，與NDA所用時間。從中可以看出，良好的溝通將幫助公司加快產品上市速度。
新藥進入醫保能帶動產品迅速放量。進入醫保是擴大產品知名度、加強患者和醫生教育的最好通道。從價格角度，新藥上市通常藥物的單價比較高，沒有進入醫保則需要患者自費，價格昂貴很多病人難以負擔，哪怕療效有很大的改進，病人還是有可能會退而求其次選擇價格可以接受在醫保目錄內的藥物替代。
最後，對於綜合性的大型製藥企業，新時代下進行營銷轉型也是一個重要的話題。商業化能力是從小型biotech邁向big pharma的重要壁壘，能加快產品變現能力以及現金流回收，強大的商業化團隊貫穿產品上市申請、學術推廣、進院、醫保準入各環節，需要時間、資源和經驗積累。
傳統制藥企業中已經有營銷轉型“樣板”。比如恆瑞醫藥近幾年開始分線銷售建立事業部，標誌著學術轉型的開始。中國生物製藥2019年將銷售隊伍結構大調整，改為按病種分類事業部，這有利於公司對每個藥物銷售情況進行把控，同時加深銷售人員對於專業的瞭解。石藥集團則正在加速銷售隊伍的擴張和對基層醫院的滲透，隨著核心產品銷售地區深度和廣度的延伸，石藥集團淨利潤規模在持續增長。
每家研發型企業都有自己獨特的“基因”。對於打造綜合研發競爭力，徐佳熹最後建議以下幾點：
第一，企業要考慮自身定位。biotech、biopharma、big pharma？——需要的能力是不一樣的；
第二，品種考慮。做大品種，國內能否搶到前三？孤兒藥在國內由於經濟原因，很難定出國外企業那樣的高價，國內罕見病患者發掘較少，企業要考慮全球市場，考驗全球BD能力；
第三，人才引進。科學家、臨床前、臨床、註冊法規、生產、市場銷售各個環節的人才。根據企業不同定位需要著重引進不同環節的人才。
第四，應變能力。每個企業都有困難的時候，在特殊的情況下比如新冠疫情這樣的“黑天鵝”事件，企業能否拿出應急預案與合作方案？這也是會關係到企業生死存亡的事情。
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