1. 恢復期血漿療法在歷史疫情中的應用 恢復期血漿療法即為從已康復患者身上採集富含抗體的血漿，經過處理之後，輸注給其他患者的治療方 法，屬於被動免疫的一種。自德國 Emil von Behring 醫生成功將血清療法（血清=血漿–凝血因子[纖維蛋 白原]）用於白喉治療至今，恢復期血漿療法的應用已經有 100 多年曆史，通常是作為試驗性療法使用 的。近百年來，全球經歷了多次各類病毒的爆發和流行。包括西班牙流感大流行（1917-1919）、SARS 冠狀病毒流行（2003）、甲型 H5N1 流感流行（2005-2015）、甲型 H1N1 流感大流行（2009）、MERS 冠狀病毒流行（2012-）以及埃博拉病毒流行（2013-2015）等。在這些歷次疫情中，恢復期血漿療法均 有應用。
2. 以 MERS 冠狀病毒流行為例：MERS 病毒於 2012 年在中東地區出現，最早的病例為一位曾去過沙特阿 拉伯的卡塔爾男性，其於入院 11 天后死亡。其後於沙特阿拉伯、約旦、英國等地均發現病例，確診人 數逐步增加。2013 年 5 月，WHO 表示，其已經召集了國際臨床專家討論治療方案，結論是：在缺乏針 對疾病的干預措施的情況下，恢復期血漿是最有前途的療法。2014 年 3 月，WHO 發佈《採集和使用恢 復期血漿或血清用於 MERS 應對的意見書》，文件表明：由於尚無疫苗和有效的抗病毒藥物，疾病很可 能在易感人群中大規模爆發。因此，在現有措施之外，探索包括恢復期血漿（血清）在內的其他療法是 明智之舉。儘管該療法存在很多不確定性，但基於動物模型和此前的實踐應用，在疫苗和抗病毒藥物缺 乏的情況下，該療法可能能在 MERS 病毒感染的迅速應對中發揮重要作用。WHO 於該文件中規範了血 漿採集和應用的相關注意事項，並指出相關各國監管當局應當針對血漿的採集和應用過程建立規範。並 強調恢復期血漿療法的臨床應用應被視作試驗性療法，其用於 MERS-Cov 感染治療的安全性和有效性仍 有待探索，因而數據的收集和報告應當同樣被重視。
下圖：MERS 全球累計確診及死亡病例 下圖：WHO 發佈 MERS 恢復期血漿療法意見書
除 MERS 冠狀病毒流行外，WHO 針對流感大流行、埃博拉病毒流行以及其他潛在新興病毒流行的恢復 期血漿療法均曾發佈如上的意見書。對安全性和有效性存在不確定前提下的試驗性治療應用提供指引。
為何恢復期血漿有抗病毒作用？
感染者在抗病毒免疫應答過程中產生抗體。感染病毒後，機體產生兩類免疫應答反應。第一類為固有免 疫（非特異性免疫），在固有免疫過程中，殺傷細胞（如 NK 細胞、巨噬細胞等）會識別並作用於病原， 將之清除。固有免疫是生物在長期進化發育過程中，逐步建立起來的一種無針對性、無記憶性的防禦機 制，是機體抵禦病原侵襲的第一道防線。第二類為適應性免疫（特異性免疫），是機體與抗原物質接觸 後，獲得的一種具有明顯針對性的抵抗力。此類免疫具備記憶性，即再次遇到相同抗原刺激時，會出現 迅速而增強的應答。此外，適應性免疫具有可傳遞性，即特異性免疫應答產物（如抗體）可直接輸注給 受者，使其獲得相應的特異性免疫力。
抗體主要存在於血清中。抗體是在適應性免疫過程中，B 淋巴細胞識別抗原後，產生的可以和抗原特異 性結合的免疫球蛋白，呈 Y 型結構。抗體的 Y 型結構頭部呈現多樣性，功能是特異性結合抗原。該區域 的多樣性是抗體和數量龐大的不同抗原特異性結合的基礎。Y 型結構其餘的部分較為恆定，在抗體頭部 特異性結合抗原後，該恆定部分可與機體的殺傷細胞結合，介導殺傷細胞消滅病原。抗體主要分佈於血 清中，在組織液、外分泌液和某些細胞膜表面也有少量分佈。人體產生的抗體主要包括 5 種（IgM、IgD、IgG、IgA、IgE），其中 IgG 是血清中含量最高的抗體（75%的血清抗體為 IgG），其親和力高，在體內 分佈廣泛，是機體抗感染的“主力軍”。
下圖：抗體分子結構示意圖 下圖 ：抗體的主要生物學功能
中和抗體可結合病毒，阻止其入侵機體細胞。機體在病原入侵的免疫應答過程中，可以產生多種抗體。其中可與病原表面的抗原特異性結合的抗體稱為中和抗體。病毒入侵機體細胞時，需要依賴自身表達的 特定分子和機體細胞上的受體相結合，才能感染細胞。如 SARS-Cov 和 SARS-Cov-2（2019-nCov）均 通過其病毒表面的 Spike 蛋白，與機體細胞表面的 ACE2 受體相結合，進而通過胞吞作用實現入侵。而 中和抗體可靶向結合該 Spike 蛋白，從而阻止病毒入侵機體細胞。
恢復期血漿療法的實踐效果如何？
自 1918 年西班牙流感爆發以來，恢復期血漿於每一次病毒流行所致疫情中均有應用。但當前的療效依 據多為小樣本應用結果。由於恢復期漿源的可及性和疫情中試驗標準化難度等問題，當前大規模臨床試 驗少見。目前，多項研究表明恢復期血漿療法於 SARS 或重症流感的治療中與病毒載量下降和死亡率降 低相關。但亦有證據表明，在如埃博拉感染等治療過程中，相比於對照組，恢復期血漿未帶來明顯的生 存改善。但對此，有學者認為，恢復期血漿治療組與對照組無顯著差異，或由於所用血漿抗體滴度未達 有效治療水平所致。除恢復期血漿療法的有效性外，漿源的可及性也為學者所關注。相關研究表明，血 漿供者的抗體滴度不足或為該療法的臨床試驗和應用帶來挑戰。
SARS Wong VWS 等（2003）報告了香港一例 57 歲女性 SARS 患者的臨床治療過程。該患者治療方案涉及恢 復期血漿、利巴韋林和皮質類固醇的使用。在輸注恢復期血漿後，患者體溫下降（同時應用了其他藥物）， 未發現不良反應。作者認為，SARS 的恢復期血漿療法值得進一步研究。Yeh KM 等（2005）以臺灣一家醫院的 3 名感染 SARS 的醫務人員為樣本進行了研究。其從 3 名 SARS 患者中獲取恢復期血漿（500ml），並輸注給 3 名醫務人員。結果顯示，在血漿輸注 1 天后，3 名醫務人 員病毒載量分別從 495 × 103、76 × 103、650 × 103 copies/mL 下降至 0-1 copy/mL，體內的抗 SARS-Cov IgM 和 IgG 也呈時間依賴性增長。3 名醫務人員全部存活。
MERS
Arabi Y.M 等（2016）從血漿供者的角度分析了 MERS 恢復期血漿療法的可行性。其對 443 名潛在血 漿供者的血清樣本進行研究，通過 ELISA 法以及間接熒光抗體和微中和試驗法對抗體水平進行檢測。結 果表明，在 443 位潛在供者中，僅 12 位（2.7%）的樣本呈現 ELISA 陽性，其中僅 9 位的樣本呈間接熒 光抗體和微中和試驗陽性。作者認為，將恢復期血漿用於 MERS 治療的臨床試驗或許是可行的，但是由 於抗體滴度問題，潛在的血漿供者可能很少，這將為此類臨床試驗帶來挑戰。
除潛在血漿可及性的問題外，Chun S 等（2016）韓國學者也報告了 MERS 的恢復期血漿療法引發的並 發症問題。其報告了一例無基礎疾病的 32 歲男性 MERS 患者，在接受了利巴韋林、洛匹那韋、利托那 韋、干擾素α-2a 等治療後，仍無改善，因而接受了恢復期血漿療法。血漿輸注後，患者出現了輸血相 關急性肺損傷。
埃博拉
Griensven JV 等（2016）研究了 2015 年 2 月至 2015 年 8 月幾內亞的埃博拉感染患者，研究中 84 名 患者接受了恢復期血漿療法，對照組包括 418 名患者。結果顯示，接受血漿治療組的死亡率為 31%，對 照組死亡率為 38%，在對年齡等因素進行調整之後，差異較小且不顯著。研究表明，恢復期血漿並未帶 來明顯的生存率改善。但作者也表示，供體血漿中埃博拉中和抗體的水平是決定治療效果的關鍵，因爆 發地條件所限，本研究中所輸血漿中的抗體水平未知。抗體滴度高的恢復期血漿可能更有效。
在一項美國兩例埃博拉患者的治療報告中（Kraft CS et al, 2015），患者均接受了恢復期血漿治療和另一 種試驗性藥物治療。儘管其中一名患者因多器官功能衰竭而接受了機械通氣和腎臟替代療法， 但兩位患 者均康復，且未出現長期後遺症。作者表示，尚不確定恢復期血漿和試驗藥物在康復中的作用，仍需進 一步研究。
流感
抗流感病毒感染的恢復期血漿治療經驗較多。早在 1918 年西班牙流感大流行時期，恢復期血漿療法即 有所應用。一項 Meta 分析（Logtenberg SJ, Bilo HJ, 2007）納入了西班牙流感大流行時期醫生所做的 8 項研究，共涉及 1703 名患者。回顧性分析表明，恢復期血製品在臨床上可能降低了西班牙流感肺炎患 者的死亡風險（治療組死亡率 16%，對照組死亡率 37%）。
目前新冠治療指南已更新至第五版，但明確有效的抗病毒治療藥物仍然缺乏，對於危重症患者，除呼吸 和循環支持外，缺少新的有效治療手段。在藥物的研發上，當前已有多個針對新型冠狀病毒藥物處於開 發過程中，多個藥物已進入臨床試驗階段。其中備受關注的瑞德西韋已開啟 III 期臨床，試驗預計將於 4 月 27 日結束，但在此前無法大規模使用。恢復期血漿製品的成功製備並用於臨床，對於目前近萬名的 重症患者，可以說是快速點燃新的希望。
下圖：全國新型冠狀病毒肺炎疫情
恢復期血漿製品作用原理明確，在 SARS、流感等病毒性疾病中的療效也得到了小樣本驗證，在新冠肺 炎的臨床實踐中已初顯有效：根據中國生物發佈的公開信息，2 月 8 日至 2 月 13 日，新冠恢復期血漿 已應用於超過 10 名危重患者的治療。臨床反映，患者接受治療 12-24h 後，實驗室檢測主要炎症指標明 顯下降，淋巴細胞比例上升，血氧飽和度、病毒載量等重點指標全面向好，臨床體徵和症狀明顯好轉。當前恢復期血漿也被納入了國家衛健委公佈的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》。
投資選擇：
新冠病毒疫情從 12 月發展至今，已經有 2 個月的時間，從單日新增病例數量來看，防控措施已取得初 步成效，疫情的拐點也基本確認，但是針對重症和危重症患者的治療仍缺乏有效的抗病毒藥物，死亡人 數仍在持續增加。如何治療這些重症、危重症病人，並降低相關死亡率成為當下醫療救治的重要問題。在有效臨床驗證的新藥上市之前，新冠恢復期血漿的應用給了患者、醫生、政府的新的希望。
對於血液製品的上市公司，除天壇生物（中生集團旗下血液製品平臺）之外，其他企業，如華蘭生物、 衛光生物也進行了新冠病毒恢復期血漿的研發和製備。考慮到新冠恢復期血漿的來源有限而且目前處於 控制疫情的特殊時期，製備恢復期血漿給企業帶來的直接經濟價值有限，但是此次事件為靜丙甚至整個 血液製品的市場推廣起到重要作用。
新冠恢復期血漿的臨床應用有望成為一次極佳的市場教育機會，將快速提升醫生和患者對血液製品的認 知，尤其是靜丙的臨床應用價值，為打開血液製品的臨床應用範圍和提升中國的人均使用量奠定堅實的 基礎。此次血液製品在新冠肺炎治療中起到作用，將繼續提升未來 2~3 年的血液製品需求，並有望推動 地方政府有序增加新漿站審批，血液製品行業有望開啟新一輪量價齊升的週期，看好行業未來發展。
風險提示：恢復期血漿臨床應用效果的不確定性；恢復期血漿捐獻者的數量受制約；疫情發展的不確定性。
【以上內容僅代表個人投資建議，股市有風險，投資需謹慎！】
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