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第059期
1，阿片系統是氯胺酮在齧齒動物間起到抗抑鬱作用的必要不充分條件
關鍵詞 ：阿片系統；氯胺酮；抗抑鬱藥療法；外側韁核；NMDA
對抑鬱症的標準療法反應緩慢會使痛苦以及自殺風險加劇。氯胺酮是一種N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，其可以迅速減輕抑鬱症狀並降低自殺傾向。此療效可能是通過降低外側韁核（Lateral habenula, LHb）腦核的過度活躍而實現的。本研究發現，在人類抑鬱症的大鼠模型中，阿片類藥物拮抗劑消除了氯胺酮減少抑鬱症樣行為及LHb過度活躍細胞表型的能力。然而，僅激活阿片受體不足以產生類氯胺酮的效果，氯胺酮也無法模仿阿片的快感效應，這意味著阿片系統只支持但不介導氯胺酮的療效。因此，即便氯胺酮不算阿片類藥物，其療效也一併需要NMDA受體與阿片受體的信號傳導。此發現表明，這兩種神經遞質系統之間的相互作用對於實現抗抑鬱作用是必不可少的。
改良的強迫游泳測試中的表現與LHb細胞活性相關
參考文獻：Klein, Chandra, Sheriff, Malinow (2020) Opioid system is necessary but not sufficient for antidepressive actions of ketamine in rodents. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. doi: dx.doi.org/10.1073/pnas.1916570117
2，通過增加NMDA依賴的突觸功能EphB2在基地外側杏仁核中的激活促進小鼠的應激易感性
關鍵 詞 ：EphB2；BL；應激易感性；NMDA受體
重度抑鬱症（MDD）的發生與壓力易感性增加有關。基底外側杏仁核（BLA）是參與調節應激相關病理反應性的關鍵腦區之一。越來越多的證據表明，EphB2受體（EphB2）在神經精神疾病如阿茲海默症、疼痛和焦慮症中起關鍵作用。但是，尚不清楚BLA中的EphB2是否與應激易感性有關。
在這裡，我們確定了BLA中的EphB2是調節成年小鼠應激易感性的關鍵調節因子。我們發現在慢性社會應激誘導的動物模型中，BLA中EphB2的表達顯著增加。敲除BLA中的EphB2會產生抗抑鬱樣的行為效果，而激活BLA中的EphB2則會增加對低閾值的社交失敗壓力的敏感性。
此外，我們證明了EphB2在應激易感性中的作用是通過調節NMDA受體介導的，因為在BLA中敲除EphB2不僅阻止了微型和誘發的NMDAR介導的EPSC振幅的增加，而且還阻止了挫敗小鼠時NMDAR表達的增強。綜上所述，這些結果表明，BLA中的EphB2是導致易受壓力的關鍵因素，這可能是治療抑鬱症的潛在目標。
敲除BLA中的EphB2降低了對慢性社交挫敗壓力的應激脆弱性，而BLA中EphB2的激活增加了對小鼠低閾值社交挫敗壓力的敏感性。
參考文獻：Zhang, J.-T., Liu, Y., Li, L.-X., Li, K., Chen, J.-G., & Wang, F. (2020). Activation of EphB2 in the basolateral amygdala promotes stress vulnerability of mice by increasing NMDA-dependent synaptic function. Neuropharmacology, 107934. doi:10.1016/j.neuropharm.2019.107934
3，重度抑鬱症患者血清和腦脊液中自分泌運動因子水平降低
關鍵 詞 ：自分泌運動因子；溶血磷脂酸；腦脊液；電休克療法
背景：自分泌運動因子（autotaxin，ATX）/溶血磷脂酸參與包括神經發育，炎症和免疫功能的多種生物過程。溶血磷脂酸1受體參與了抑鬱症的病理生理學和抗抑鬱藥的作用機制。但是，在重度抑鬱症患者中，中樞或外周的自分泌運動因子水平是否發生改變尚不清楚。
方法：採用酶聯免疫吸附法測定了37例經DSM-IV-TR診斷為重度抑鬱症的患者的血清自分泌運動因子水平，並與2011年1月至2015年12月期間年齡和性別相匹配的47名非抑鬱對照者進行了比較。還比較電休克治療前後患者血清中自分泌運動因子水平。在另一組樣本中，我們比較了2010年12月至2015年12月期間26名重度抑鬱症患者和27名非抑鬱症患者的腦脊液自分泌運動因子水平。在漢密爾頓抑鬱量表評估的臨床症狀和自分泌運動因子水平之間存在潛在的聯繫。
結果：在電休克治療前，重度抑鬱症患者血清和腦脊液自分泌運動因子水平均顯著低於對照組(血清:P = .001，腦脊液:P = .038)。血清(而非腦脊液)自分泌運動因子水平與抑鬱症狀呈顯著負相關(P = .032)。電休克治療後，觀察到血清自分泌運動因子水平的平行增加和抑鬱症狀的改善(P = .005)。
結論：目前的結果表明血清自分泌運動因子水平呈狀態依賴性下降。腦脊液表明血清自分泌運動因子水平的降低可能提示重度抑鬱症患者腦內的自分泌運動因子/溶血磷脂酸軸功能紊亂。
電休克治療(ECT)前血清自分泌運動因子(ATX)水平與重度抑鬱症(MDD)患者總漢密爾頓抑鬱評分(HDRS)評分的相關性研究。
參考文獻：Itagaki et al. Reduced Serum and Cerebrospinal Fluid Levels of Autotaxin in Major Depressive Disorder. International Journal of Neuropsychopharmacology (2019) 22(4): 261–269.
4，腹側海馬的microRNA134參與無可卡因所誘導的小鼠焦慮樣和抑鬱樣行為
前期研究發現，濫用可卡因可能會增加海馬中的microRNA134（miR134）水平， 然而，miR134在可卡因相關的異常精神病預後中的作用仍然未知。在本研究中，使用可卡因誘發的條件性位置偏愛（conditioned place preference，CPP）小鼠模型，作者發現小鼠在CPP的無可卡因（cocaine extinction，CE）期間表現出焦慮樣和抑鬱樣行為增加，並伴有腹側海馬（ventral hippocampus，vHP）中明顯的miR134水平增加和與突觸可塑性、神經膠質活動以及神經化學微環境有關的19個基因的水平降低。體內敲低miR134可以逆轉miR134的19個潛在靶基因中的15個，並恢復了CE小鼠異常的焦慮樣和抑鬱樣行為。
同時，敲低miR134可逆轉CE誘導的樹突棘和突觸蛋白的變化，並增加CE小鼠vHP中CA1錐體神經元的興奮性突觸後電位（field excitatory postsynaptic potential，fEPSP）。此外，敲低miR134可以抑制vHP中CE增強的小膠質細胞的活性、炎症、凋亡和氧化應激狀態。綜合以上數據，miR134可能參與可卡因相關的精神疾病，並且可能是通過調節其與突觸可塑性和神經化學微環境有關的基因靶標的表達來實現的。
參考文獻：Yuehan Li, et al., MicroRNA134 of Ventral Hippocampus Is Involved in Cocaine Extinction-Induced Anxiety-like and Depression-like Behaviors in Mice, Molecular Therapy: Nucleic Acids Vol. 19 March 2020.
5，心理治療、藥物治療及兩者聯合治療成人抑鬱症效果的網絡元分析
關鍵詞:抑鬱症；心理治療； 藥物治療； 聯合治療； 認知行為療法
迄今為止，尚未有研究通過網絡元分析，檢驗過心理治療、藥物治療及兩者聯合治療成人抑鬱症的相對效果，但實際上這是一個非常重要的臨床問題。我們在文獻數據庫中進行了系統搜索，檢索出了那些對急性或長期治療抑鬱症的心理療法和藥物療法進行了相互比較的隨機試驗，以及那些將心理療法和藥物療法的綜合與單獨治療效果進行比較的隨機試驗。主要結果是受試者的治療反應（在基線和治療結束的時間段間有50%的改善）。
此外還檢驗了治療的緩解率和可接受性（被定義為因任何原因退出研究的案例比例）。研究中接受評估的可能存在的調節因素包括，慢性和難治性抑鬱症以及抑鬱症的基線嚴重程度。使用隨機效應模型將數據合併為相對風險值（RR）。本次分析共計納入101項研究，包括11910名患者。其中大多數研究的患者所患抑鬱症都是中度到重度的。網絡元分析結果表明，在治療結束時，聯合治療比單獨心理治療（RR=1.27；95%置信區間:1.14-1.39）和單獨藥物治療（RR=1.25；95%置信區間:1.14-1.37）更有效。單獨心理治療與單獨藥物治療的治療效果之間無顯著差異（RR=0.99；95%置信區間:0.92-1.08）。對緩解率方面的分析得出了類似的結果。
分析結果還表明，聯合治療（RR=1.23；95%置信區間:1.05-1.45）和單獨心理治療（RR=1.17；95%CI:1.02-1.32）比藥物治療更容易被患者接受。對慢性抑鬱症和難治性抑鬱症的分析得出的結果類似。心理治療和藥物治療相結合的聯合治療方法，似乎是中度抑鬱症患者的最佳選擇。今後，我們還需要對抑鬱症治療的長期效果（包括成本效益）、特定藥理學和非藥理學方法的影響，以及對特定人群患者的效果進行更多的研究。
配對和網絡元分析結果
參考文獻：Cuijpers P, Noma H, Karyotaki E, et al. A network meta‐analysis of the effects of psychotherapies, pharmacotherapies and their combination in the treatment of adult depression[J]. World Psychiatry, 2020, 19(1): 92-107.
6，基於主成分，降秩迴歸以及偏最小二乘聯合分析的關於日常飲食及成年抑鬱症症狀間關聯性研究
關鍵詞 ：抑鬱症症狀；日常飲食；偏最小二乘；主成分分析；降秩迴歸
背景及目標：目前關於日常飲食模式（dietary patterns）及抑鬱症症狀（depressive symptoms, Deps）間聯繫的研究有許多不同甚至相反的看法。並且，多研究往往只使用了一種分析方法去歸類日常飲食模式。本項研究旨在通過使用主成分分析（principal component analysis, PCA），降秩迴歸（reduced-rank regression, RRR）以及偏最小二乘（partial least-squares, PLS）聯合分析方法，研究澳大利亞人群日常飲食模式與成年抑鬱症症狀間的關聯繫。
方法：本研究總使用西北阿德萊德健康研究（North West Adelaide Health Study, NWAHS）中1743名參與者（≥24 years, 48.9% 男性）的代表性數據及長時間跟蹤數據。抑鬱症症狀根據CES-D得分（Center for Epidemiological Studies-Depression score）進行評估，得分≥16被認為具有抑鬱症。日常飲食數據採用食物頻率調查問卷進行採集。降秩迴歸以及偏最小二乘分析中的反應變量（response variables）為十二碳五烯酸（Eicosapentaenoic acid, EPA）/二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic acid, DHA）、葉酸、鎂（Mg）以及鋅（Zn）攝入量。日常飲食模式使用主成分分析、降秩迴歸以及偏最小二乘方法進行分類。日常飲食模式以及抑鬱症症狀間的聯繫使用對數二項邏輯迴歸（log-binomial logistic regression）進行分析，優勢比（Odds ratios）以及95%置信區間（95% confidence intervals, 95% CI）通過四分位（quartiles, Q）進行評估。另外，研究還使用敏感性分析（Sensitivity analyses）對859名參與者中日常飲食模式以及抑鬱症症狀之間的縱向聯繫進行分析。為評估部分缺失數據對於分析結果的影響，研究過程中還使用了多種分類模式進行相關性分析。
結果：本項研究中，16.9%的參與者（14.2% 男性以及20.8%女性）被判別具有抑鬱症症狀。通過主成分分析、降秩迴歸以及偏最小二乘分析方法，分別得到了2,4,4種飲食模式。主成分分析[ORQ4VsQ1 = 0.57; 95% CI: 0.35, 0.92]以及偏最小二乘[ORQ4VsQ1 = 0.66; 95% CI: 0.43, 1.00]中的“謹慎（prudent）”模式，以及降秩迴歸中的“典型澳大利亞”模式與抑鬱症症狀非關聯性最高，而主成分分析[ORQ4VsQ1 = 3.47; 95% CI: 1.37, 8.78]及偏最小二乘 [ORQ4VsQ1 = 2.47; 95% CI: 1.24, 4.91] 中的”西方（Western）”模式則與抑鬱症症狀關聯性最高。另外，日常較高攝入水果，蔬菜，中等脂肪乳製品，堅果，豆類及魚類的飲食模式與抑鬱症症狀的非相關性最高。而日常較高攝入加工肉，紅肉，方便食品（零食以及外賣），軟飲料，白麵包以及高脂肪乳製品的飲食模式，與抑鬱症症狀具有顯著性相關聯繫。多重替代分析以及敏感性分析均得出了類似的關聯性結果。
結論：本研究結果表明，日常飲食模式越接近“西方”模式則與抑鬱症症狀關聯的風險越大，而越接近“謹慎”模式則與抑鬱症症狀關聯的風險越小。這可能暗示了食物干預療法對於治療抑鬱症症狀具有一定的輔助效果。但本項研究的觀點還需要未來更長時間，更大範圍，以及更多重複的跟蹤性調查研究。
主成分分析，降秩迴歸以及偏最小二乘迴歸中各項飲食模式與食物因子的關聯性
參考文獻： Shakya, P. R., Melaku, Y. A., Page, A., & Gill, T. K. (2019). Association between dietary patterns and adult depression symptoms based on principal component analysis, reduced-rank regression and partial least-squares. Clinical Nutrition. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2019.12.011
校審/編輯：Simon/小時（brainnews編輯部）
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