“共同抗癌”是2020年世界癌症日的主题，可肿瘤防治如何形成合力仍是眼下亟待解决的难题，例如，女性中最常见、也是最严重的恶性肿瘤之一乳腺癌。目前，雌激素和雌激素受体是研究乳腺癌细胞的关键，有临床专家把它们形象地比喻为“锁和钥匙”的关系。
2月5日，一项刊登在Nature Communications上的研究报告称，来自悉尼加文医学研究所等机构的科学家通过研究发现，对激素疗法耐受的ER+乳腺癌细胞中DNA的3-D结构或改变基因的激活和失活。研究者Clark教授说，这项研究首次揭示了一种关键的3-D DNA相互作用，其与乳腺癌是否对激素疗法敏感有关，阐明其中的过程或能帮助揭示ER+癌症躲避激素疗法的分子机制，并有望帮助开发新型乳腺癌疗法。也就是说，乳腺癌治疗策略有望重新布线。
激素疗法仍面临耐药问题
从乳腺癌患者的分析来看，大约60-70%的乳腺癌属于雌激素受体阳性，癌细胞的生长和生存高度依赖雌激素。因此，激素疗法是一种治疗ER+乳腺癌的有效疗法，而ER+乳腺癌在所有诊断的乳腺癌患者中占到70%的比例；逆转这些表观遗传学改变或许有望帮助降低乳腺癌患者的复发率。
但研究文章披露，雌激素或许会无意中促进癌症的进展，当雌激素停靠到细胞中时就会诱发ER+乳腺癌生长，阻断雌激素的激素疗法能够成功阻断癌症生长并减少复发率。然而随着时间延续，很多乳腺癌仍会对该疗法产生耐药性。
对这一点，学术界仍有很多需要突破的地方，否则复发在所难免。
下一步，研究人员将继续深入研究来阐明是否能利用当前治疗其它癌症（包括肺癌和结直肠癌）的药物来逆转表观遗传学改变，从而阻断癌细胞对激素疗法的耐受性，一旦ER+乳腺癌患者对激素疗法产生耐受性的话就很难进行治疗了，这样的探索能为后期开发新型组合性疗法来改善乳腺癌患者的生存期和生活质量提供有力的支撑。
内分泌疗法可阻断雌激素的作用
红葡萄酒中的白藜芦醇一直是研究的热点。Nature Communications杂志研究表明，红酒中除酒精和水，还有很多酚类化合物，像单宁、白藜芦醇等5000多种其他植物化合物。科学家发现，人类乳腺癌对内分泌治疗的抗性与一组非编码RNA有关，白藜芦醇可抑制这些RNA，控制耐药性乳腺癌细胞的增殖。
研究表明，内分泌疗法可阻断雌激素的作用，这种疗法在临床上对ER阳性乳腺癌最为有效。但接下来还有不少难题需研究解决。乳腺癌常常复发，大多数乳腺肿瘤只在初期响应药物治疗，之后会通过未知机制发展出抗性，且癌症复发与癌细胞的转移和侵袭关系密切，尚需进一步研究。
为分析乳腺癌细胞的适应机制，MitsuyoshiNakao和Noriko Saitoh团队研究了人类乳腺癌细胞系MCF7。这些细胞是ER阳性的，能在长时间剥夺雌激素的情况下持续生长，类似于对内分泌疗法发展出抗性的癌细胞。研究显示，在这些LTED细胞的适应过程中，ER基因的表达被上调。
专家认为，“白藜芦醇对Eleanors有抑制效果，可控制LTED 细胞的增殖活性。这些发现说明，Eleanors ncRNA活跃参与了ER阳性乳腺癌细胞的表观遗传学适应，是乳腺癌抵抗内分泌疗法的分子基础。”
新发现频出，乳腺癌离治愈还有多远？
事实上，对HER2阳性转移性乳腺癌的一线护理标准仍是使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗+化疗的双重HER2阻断。
CLEOPATRA研究显示，与安慰剂+曲妥珠单抗和多西紫杉醇相比，将曲妥珠单抗加入曲妥珠单抗和多西紫杉醇可使中位总生存期提高近16个月。而在基于曲妥珠单抗的治疗进展后的第二线，在比较T-DM1或拉帕替尼加卡培他滨的三期EMILIA试验中，T-DM1将中位OS延长5.8个月。尤其是帕妥珠单抗获批后，形成的“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗”三药联合方案，中位生存比以前提高整整16个月，这令学术界信心比以前更足了。
近日，《新英格兰医学杂志》公布了抗体偶联药物DS-8201治疗乳腺癌的二期结果：该项单臂试验在全球入组184例HER2阳性乳腺癌患者。针对患者DS-8201显示出了良好的疗效：客观反应率达到60.9%，疾病控制率97.3%。但值得注意的是，二期临床研究的应答持续时间和无进展生存时间相比一期研究却有一定幅度的减少。乳腺癌药物研究还有很多需求尚未被满足，眼下多个针对HER2的新型靶向药上市后是否能改变这个现状，仍待观察。
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Achinger-Kawecka, J., Valdes-Mora, F., Luu, P. et al. Epigenetic reprogramming at estrogen-receptor binding sites alters 3D chromatin landscape in endocrine-resistant breast cancer. Nat Commun 11, 320 (2020). doi：10.1038/s41467-019-14098-x
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