撰写 | 阙建宇 师乐 陆林（北京大学第六医院）
随着社会经济的快速发展和人民生活方式的转变，睡眠障碍的患病率不断上升，约有1/3的人饱受各类睡眠问题的困扰，由睡眠障碍导致的慢性疾病和意外事故也显著增多。据美国睡眠医学学会2019年的最新调查显示，约45%的成年人在驾驶过程中犯困，每年由困倦驾驶造成的交通事故高达32.8万起，给社会和家庭带来沉重的负担。此外，来自美国疾病预防控制中心和中国睡眠研究会的最新数据均显示，高达60%~70%的儿童青少年的睡眠时间小于8h。为了改变这一现状，2019年美国加州政府颁布相关法律，规定中学生的上课时间不能早于8点，高中生的上课时间不能早于8点半;中华医学会和中国医师协会也联合发布倡议，建议小学生每天睡眠时间应不少于10h，初中生应不少于9h，高中生应不少于8h。这一系列措施表明睡眠健康日益受到重视。此外，睡眠医学领域的研究近年也取得丰硕成果，下面将对2019年睡眠医学领域的部分重要研究进展进行简要概述。
睡眠的发生机制研究
睡眠-觉醒周期是一个涉及多系统、多中枢的复杂生理过程，正常的睡眠过程是睡眠发生系统和睡眠调节系统共同作用的结果。睡眠发生系统主要由下丘脑腹外侧视前区、基底前脑等促睡眠中枢和网状结构、蓝斑核、结节乳头体核等促觉醒中枢组成，睡眠调节系统包括昼夜节律和睡眠内稳态两大因素。此外，睡眠相关基因突变可通过影响睡眠发生系统和调节系统进而导致睡眠-觉醒紊乱。目前，关于睡眠发生系统和睡眠调节系统如何共同维持睡眠过程的神经机制尚未阐明，国内外许多睡眠医学领域的科学家长期致力于与睡眠-觉醒过程密切相关的神经元和神经环路的研究，以下将重点介绍2019年取得的几项重要研究进展。
加州大学伯克利分校丹阳教授团队发现中央杏仁核及其上游后丘脑脑区的神经降压素阳性神经元具有调节非快眼动(NREM)期睡眠的作用，特异性激活或失活神经降压素阳性神经元可引发或抑制NREM期睡眠；空军军医大学董海龙教授团队在《自然·神经科学》上发文，阐释了丘脑室旁核(PVT)中谷氨酸能和γ-氨基丁酸能神经元对睡眠-觉醒过程的影响，他们的研究发现丘脑室旁核γ-氨基丁酸能神经元的活动与觉醒和快眼动(REM)期睡眠密切相关，并推测丘脑室旁核γ-氨基丁酸能神经元是通过抑制丘脑室旁核-外侧下丘脑的谷氨酸能和多巴胺能神经元而发挥作用；复旦大学黄志力教授团队发现黑暗暴露可诱发小鼠觉醒，这一过程主要由视网膜神经节细胞-上丘γ-氨基丁酸能神经元-腹侧被盖区多巴胺能神经元神经通路介导。这些研究结果为深入了解睡眠-觉醒周期提供了新证据，但多个神经环路之间如何协同发挥调节睡眠的作用仍有待进一步探索。
此外，荷兰阿姆斯特丹自由大学和美国麻省总医院研究团队通过基因大数据分析均发现，MEIS1、DAB1、FOXP2等基因能够显著增加失眠障碍的患病风险，表明睡眠障碍的发生不仅受环境因素的影响，还与遗传因素显著相关，为睡眠障碍的早期识别提供了可能。
睡眠的生理功能研究
睡眠具有其他生理活动不能代替的生理功能，充足的睡眠有助于促进个体恢复精力和体力、增强个体免疫功能、促进儿童青少年生长发育、加速清除日间沉积的代谢废物和毒物、提高认知功能和大脑处理加工信息的效率等。近一年来睡眠医学领域的学者围绕睡眠的生理功能展开了大量的探索，重要发现如下：
良好的睡眠有助于清除脑内堆积的毒素和代谢废物，美国波士顿大学的研究人员通过脑电图结合磁共振成像技术发现，在NREM期睡眠过程中，伴随着有节律的慢波脑电信号的出现，血液会周期性大量流出大脑，脑脊液进而涌入对大脑进行“清洗”，以清除大脑中的代谢废物;华盛顿大学医学院的研究人员发现经过整夜的睡眠剥夺，受试者脑脊液中tau蛋白水平增加了近50%，β-淀粉样蛋白也增加了30%。随后研究人员在动物模型上进一步探索睡眠剥夺对tau蛋白扩散的影响，结果显示睡眠剥夺会促进小鼠脑中的病理性tau蛋白转移到多个脑区。
睡眠在记忆巩固和遗忘中发挥重要作用，以往研究认为delta波期间大脑皮层处于沉默状态，但近期一项来自法国法兰西学院的研究发现delta波期间大脑皮层并不完全沉默，少数皮层神经元仍保持活动以促进长期记忆的形成;另一项来自加州大学旧金山分校的研究显示，睡眠时存在两种功能相反脑电波——慢振荡和delta波，慢振荡能够强化记忆，而delta波能够削弱记忆。
睡眠还与机体的免疫功能密切相关，德国图宾根大学的研究人员发现整夜睡眠剥夺后机体T细胞的工作效率显著降低，这可能是由睡眠剥夺后T细胞整合素的黏性蛋白水平降低和肾上腺素等水平增高导致的;另一项来自美国宾夕法尼亚大学的研究发现果蝇体内能够分泌一种抗菌肽NEMURI，这种抗菌肽不仅能抗感染，还能促进睡眠功能，揭示了生病时机体昏昏欲睡这一现象的生物学机制。这一系列研究不仅有助于了解不同睡眠时相的特征和生理功能，也为全面解析睡眠脑功能奠定了基础。
睡眠障碍诊疗新进展
睡眠障碍的诊疗涉及呼吸、耳鼻喉、精神、神经、口腔、中医等多个学科，然而我国睡眠医学从业人员的知识体系单一。为了解决这一问题，2019年中国医师协会正式将睡眠医学纳入专科医师规范化培训体系，旨在对睡眠医学从业人员进行交叉学科知识的培养以提高他们的诊疗水平。虽然目前睡眠障碍的治疗方式多样，包括药物治疗、心理治疗、物理治疗、通气治疗或手术治疗等，但在治疗过程中仍面临着严峻的挑战，如受医疗资源等多种因素的影响，心理治疗和物理治疗等治疗方法可获得性较差，药物治疗的疗效有限且存在诸多不良反应。此外，不同类型睡眠障碍共病的现象较为常见，识别与治疗也较为困难。针对睡眠障碍诊疗的困境，睡眠医学领域的学者也进行了一系列探索，以下研究结果对提高睡眠障碍的诊疗水平提供了重要的参考价值。
失眠认知行为治疗(CBT-I)是失眠障碍的一线治疗手段，但在临床上CBT-I的推广仍面临着诸多挑战，如受过严格培训的治疗师少、时间和地理限制等。牛津大学的研究人员为此开展了一项临床随机对照试验，他们招募了1711例失眠障碍患者分别对其进行6周的在线CBT-I或睡眠健康教育，研究结果发现在线CBT-I能够显著改善失眠障碍患者的生命质量和心理健康状态， 提高了CBT-I的可及性。
此外，临床上失眠障碍共病其他睡眠障碍的现象非常普遍且易漏诊、难治疗。四川大学唐向东教授团队通过荟萃分析发现，睡眠呼吸暂停(OSA)患者中失眠障碍的患病率高达38%，失眠障碍患者中OSA的患病率约为35%，为睡眠障碍的高共病提供了数据支撑。然而，OSA共病失眠障碍患者接受持续正压通气(CPAP)治疗的依从性较单纯OSA患者差，因此弗林德斯大学Sweetman教授推荐OSA共病失眠障碍患者应同时接受CPAP和CBT-I治疗。
针对失眠障碍的药物治疗，现有治疗药物以镇静催眠药为主，但治疗效果有限，褪黑素系统可能是改善睡眠的重要新靶点，南加州大学Cherezov教授研究团队发表在《自然》杂志上的两项研究首次揭示了两种褪黑激素受体MT1和MT2的三维结构，这为科学家们研发更安全有效、特异性强的新型助眠药提供了可能。此外，食欲素受体阻断剂在治疗失眠障碍中的作用也受到广泛关注，早在2014年食欲素受体阻断剂suvorexant就获得美国FDA的批准用于治疗失眠障碍，而关于食欲素双受体阻断剂lemborexant的两项Ⅲ期临床试验也于近期相继完成(NCT02952820和NCT02783729)，这些药物克服了现有镇静催眠药依赖性和耐受性等不足，但其长期效果和不良反应还有待深入探索。
《中华医学信息导报》2020年1期第14版
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