2019年11月14日，是個非常特殊的日子。
這一天，FDA批准了一個叫做澤布替尼的藥物，用於復發難治性套細胞淋巴瘤的治療。
這對於FDA來說，只是一個程序性的操作。
但是對於中國的現代製藥史來說，意義非凡。
因為，它是歷史上第一個完全由中國企業自主研發，得到FDA獲批的抗癌新藥！
因為澤布替尼，中國的製藥實現了又一個“零的突破”。
實際上，澤布替尼帶來了許多值得記錄的“第一次”。
FDA歷史上批准的第一個中國本土研發的新藥
美國FDA每年都要批准幾十個新藥，在2018年批准了56個，今年到目前為止批准了36個。但是，FDA這麼多年來批准了那麼多新藥，在澤布替尼之前，卻沒有一個新藥來自中國本土。
2018年，臺灣的一個HIV長效抗體新藥獲得了FDA批准，但是這個藥並不是由臺灣的公司研發出來的，藥物的專利和市場授權來自美國公司Genentech 。
而澤布替尼則是完全由百濟神州的科學家團隊自主研發，誕生在百濟神州位於北京昌平生命科學園的研發中心，可以說是一個不折不扣的本土原研抗癌新藥。
澤布替尼從2012年立項到獲得美國FDA批准，總共歷時超過7年。這裡，值得簡單回顧一下澤布替尼研發所走過的歷程：
- 2012年7月，BTK抑制劑開發項目在百濟神州實驗室立項；
- 研究團隊從最初合成的500多個化合物，篩選出了最終候選分子，命名為BGB-3111，代表這是百濟神州做出的第3111個化合物。
- 2013年4月，百濟神州遞交了專利申請，這是一項從中國專利局出發的全球專利。
- 2014年，澤布替尼在海外啟動臨床。
- 2016年7月，澤布替尼在中國進入臨床。
- 2017年1月，全球3期註冊性臨床試驗啟動。
- 2018年8月、10月，中國NMPA受理澤布替尼兩個適應症的新藥上市申請。
- 2019年1月，澤布替尼獲得FDA授予“突破性療法認定”。
- 2019年8月，美國FDA受理澤布替尼新藥上市申請，並授予優先審評
如今，澤布替尼成為了獲得FDA批准上市的第一個中國自主研發的抗癌新藥。
可以這麼說，在澤布替尼之前，如果不算專利和商業化被別人搶了先機的青蒿素,中國對世界上新藥的貢獻就是零。中國只是一直在享用世界上新藥的紅利。而很長一段時間裡，我們國家的抗癌新藥只能依賴進口，在抗腫瘤領域，我們只能等待國外的新藥早日到中國來上市。
今天，這個尷尬的局面被澤布替尼打破了！
中國現代製藥第一次以新藥的形象走向世界
中國如今的經濟突飛猛進，論GDP總量，中國是世界第二，如果要論高鐵總里程數，那中國不但是世界第一，而且中國一個國家的高鐵總里程數就超過了世界上其他國家和地區的總和。如果今天還有哪個外國人，對中國的印象仍舊停留在“男人扎著豬尾巴小辮，女人裹著小腳”，那簡直是可笑的。
但是，如果說的是對“中國製藥”的印象，那還真是“扎著豬尾巴小辮、裹著小腳”，因為不管是中國還是外國人，提到“中國製藥”的第一直接印象就是中國的傳統藥。除了傳統藥，中國似乎根本就拿不出一個新藥。
在中國，中藥與西藥之爭一直是個火爆的問題。這個問題的根源，不是因為傳統藥太強大，而是因為現代新藥太少。在澤布替尼之前，可以說，中國還沒有真正自己研發、獲得國際認可的現代藥。正因為如此，中國在國際上能打上原創標籤的，感覺只有傳統藥。
試想一下，如果今後中國製藥業也像高鐵、5G一樣強大，再說到中國製藥，大家第一反應還會是傳統的藥物嗎？
時代在進步，火車步入了高鐵時代，手機進入了5G時代，但是中國製藥，還停留在傳統的草藥時代！
這個狀況，如今要翻篇了！
希望，澤布替尼的這一步，將帶來中國製藥在全球製藥界的新時代的開始。
第一個獲得FDA特殊通道認定“四大滿貫”的中國新藥
為了縮短藥物的研發週期，加速新藥的審批，對於一些比較有希望的在研藥物，FDA會開啟特殊通道。這就是常說的四張“通行證”：“孤兒藥認定”、“快速通道”、“突破性療法認定”、“優先審評”。
在臨床研究過程中，澤布替尼先後拿到了這四張通行證：
- 孤兒藥認定：2016年，先後獲得FDA授予3項孤兒藥資格認定，分別用於治療套細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥和慢性淋巴細胞白血病
- 快速通道：2018年7月，FDA授予澤布替尼快速通道資格，用於治療華氏巨球蛋白血癥
- 突破性療法：2019年1月，FDA授予澤布替尼突破性療法認定，用於治療復發難治性套細胞淋巴瘤。
- 優先審評：2019年8月，FDA受理澤布替尼治療復發難治性套細胞淋巴瘤的新藥上市申請，並授予其優先審評資格
如今獲得了FDA批准，澤布替尼也就成為歷史上攢齊了這四張通行證的第一個中國新藥。
在這幾張通行證中，“突破性療法”值得特別一提，因為這也是“第一次”：不但是中國自主研發的抗癌新藥第一次獲得該項認定，也是FDA歷史上第一次主要依據中國的研究數據，授予突破性療法認證。
FDA第一次主要基於來自中國的臨床試驗數據批准新藥
FDA批准澤布替尼用於復發/難治性套細胞淋巴瘤的治療，是根據一項關鍵性2期臨床試驗的數據和另一項全球1/2期臨床試驗。而其中這個關鍵性2期的臨床試驗，完全是在中國完成的。所以，這是FDA歷史上第一次主要依靠中國的研究數據，批准了一個新藥。
這項中國的臨床研究，由北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科主任朱軍教授及其團隊牽頭主導，代號為“BGB-3111-206”，是一次單臂、開放性、多中心的關鍵性2期研究，研究共納入86例中國患者，評估澤布替尼單藥治療復發難治套細胞淋巴瘤的療效。
截至2019年2月15日，52位患者（60.5%）仍在接受試驗治療，中位隨訪時間18.4個月。經研究者評估，澤布替尼組總緩解率（ORR）為83.7%，完全緩解率（CR）為77.9%，15個月無進展生存率達到72.1%。
之前，也正是因為這個中國的2期臨床試驗，FDA就授予了突破性療法認證。這在FDA歷史上也是第一次。
從突破性療法認證到FDA的批准，這完美說明了中國臨床試驗的質量獲得了國際認可。
這也證明，只要遵守國際規則，按高質量的標準做事，中國完全可以和國際接軌。
澤布替尼獲得美國FDA批准，完全是“厚積薄發”的結果
澤布替尼讓中國製藥業獲得了很多“零的突破”,也給百濟神州自己帶來了一個第一：這是百濟神州第一個獲得上市批准的自主研發的藥物。
作為專業的研發團隊，百濟神州對澤布替尼的設計思路、目標很明確，就是要最大化抑制劑對BTK靶點的特異性結合，同時最大程度地減少脫靶效應，以降低不良反應的發生率。為快速篩選到一個效果更好的新一代BTK抑制劑，百濟的團隊還獨創了一個“佔有率”篩選法。
作為靶向抑制劑，在靶點上佔領的時間越長，對靶點分子BTK活性的封閉就越徹底。百濟神州團隊首先摸索出了一個測量靶點佔有率的辦法，然後直接利用小鼠來幫助篩選佔有率高的化合物。通過這樣一條捷徑，百濟神州才迅速找到了比一代BTK抑制劑更好的新化合物分子。
當然，這樣一個方法到底最後行不行，還得看臨床數據，也需要藥監部門的認可。如今澤布替尼拿出了漂亮的數據，也獲得了FDA批准，完全說明了研發團隊創新的方法並不僅僅是一個好聽的故事，也確實是行之有效的。
目前，澤布替尼正在針對套細胞淋巴瘤、慢淋、華氏巨球蛋白血癥、瀰漫大B細胞淋巴瘤等B細胞惡性腫瘤開展共計16項臨床試驗，其中兩項是在華氏、慢淋中的全球三期頭對頭臨床研究。
要知道，做頭對頭臨床試驗，難度非常高。首先要向以往上市的最好的藥物發起挑戰，風險並不小。同時，由於試驗用藥物必須由百濟神州自行購買，研究的成本是巨大的。由於淋巴瘤的患者用藥週期通常比較長，可能長達3-4年，因此每招募一個患者，就意味著需要花費高達數十萬美元的費用。掐指一算，要完成這兩項頭對頭臨床研究，就需要投入好幾十億人民幣。
既然如此，為什麼要做呢？
過去，“中國製造”的標籤在全球製藥行業中印象不佳，阻礙著中國企業在國際上的競爭，對於百濟神州這樣想要走到國際舞臺上的公司，通過開展頭對頭研究，能證明中國企業同樣可以做出比國外公司更加優秀的藥物，在國際上為中國製藥“正名”。
俗話說“十年磨一劍”，7年磨出一個藥來，其實在製藥界已經是個奇蹟，沒有一個專業的團隊，不可能產生這樣一個奇蹟。有研發投入的“厚積”，有專業團隊、臨床研究團隊7年時間的“厚積”，才有今天的“薄發”。
大家都知道，新藥研發，需要投入大量的資金。百濟神州的研發投入，在中國藥企中獨領風騷。
根據醫藥魔方的數據顯示，2018年，百濟神州的研發投入是46億人民幣，在中國藥企中排名第一。相比之下，排名第二、第三的恆瑞醫藥和復星醫藥分別是26.7億和25.1億元人民幣，只比百濟神州的一半多一點點。
可以說，這個史上第一，花落百濟神州，並不是偶然的。沒有長期持續的高度投入，和對質量與標準的堅持，恐怕這個第一還得再等好些年。
中國製藥界也不應只有百濟神州這樣一家公司“薄發”。之前中國的現代製藥不成氣候，是因為根本沒有嚴肅認真的長期投入。
隨著中國對研發的重視和投入，“厚積”之下，“薄發”就會成為“勃發”，一定會有更多的現代製藥企業成長起來，開始走到海外。“零的突破”只是一個開始
面對著厚積薄發的中國製藥進步，也有人擔心美國會不會進行打壓？
從目前美國FDA對澤布替尼的批准來看，這個擔心是多餘的。FDA的審批還是實事求是的，沒有受到政治的影響。
或者也可以說，醫藥是人命關天的事，美國人可以不用5G電話，但是對於療效更好，副作用更少的新藥，美國人是不拒接的。不但不拒絕，接受的動作還有點兒快！
就是因為太快了，居然有點“牆內開花牆外香”的感覺：美國竟然搶在中國之前批准了這款藥物，而且是在新藥申請被受理後短短4個月就批出來了。
實際上，澤布替尼也在中國遞交了針對套淋、慢淋兩個適應症的上市申請，也都被納入了優先審評。
希望澤布替尼也能早日在中國得到批准，讓本土研發的新藥及早惠及咱們本土的患者！
更期待澤布替尼繼續帶來更多的驚喜，獲得其他適應症的批准！
（作者：張洪濤，筆名“一節生薑”。賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授，研究領域：癌症的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什麼呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。）
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