​國外機構研究：發現結腸癌的途徑

惠康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）及其合作者發現了健康結腸組織中遺傳變化或突變的隱藏世界。該團隊開發了對少數結腸細胞的基因組進行測序的技術，從而使他們能夠以前所未有的方式研究遺傳突變。研究人員發現了複雜的突變模式，包括癌症基因的變化，以及人與人之間以及人與人之間的巨大變異。

結果發表在《自然》雜誌上。研究人員將幫助研究人員瞭解健康細胞如何變成癌細胞，從而揭示結腸癌的最早發展階段。

在英國，每年有42,000例結腸癌新病例。結腸癌是英國第二大最常見的癌症死亡原因。

癌症是一種遺傳性疾病，是由特定基因的遺傳突變引起的，這種突變可以使細胞比其鄰居更具優勢。在某些基因中發生足夠的突變後，細胞可能會癌變並不受控制地分裂形成腫瘤。

在過去的40年中，已經確定了這些驅動癌症的突變，並在腫瘤組織中標出了這些突變。由於技術限制，以前不可能在健康組織中鑑定它們，這對於理解癌症發展的第一步至關重要。

在這項新研究中，研究人員開發了確定和表徵健康結腸細胞基因組序列的方法。研究小組發現了結腸癌發展的最早階段。這些細胞形態正常，但是具有明顯的遺傳變化模式，包括重要的癌症基因。

“在

我們的細胞中有一個我們以前沒有意識到的基因突變的整體圖景——我們到處都是錯別字。我們發現了一些突變，如果您在癌細胞中看到這些突變，就可以說是導致該癌症的原因。但是我們在健康的結腸組織中發現了它們，在顯微鏡下看起來完全正常。我們已經證明，這些突變細胞非常豐富，儘管絕大多數不會繼續導致癌症。”惠康桑格研究所的第一作者亨利·李六世說。

為了識別突變，研究小組使用激光捕獲顯微鏡從捐贈的樣品中切出了單個的“隱窩”，這些隱窩構成了結腸組織。隱窩內的每個細胞都有相同的遺傳突變。他們研究了42位年齡在11至78歲之間的2,035個隱窩。

Sanger研究所的測序研究與開發團隊開發了一種新的工作流程，可以對激光捕獲隱窩的基因組進行測序。然後，該團隊使該過程實現了完全自動化，從而使成千上萬的基因組得以快速測序。

“我們的目標是找到一種方法來對從顯微鏡載玻片上獲取的僅數百個隱窩細胞的基因組進行測序。困難在於使用如此少量的DNA而不引入會掩蓋真實突變的錯誤-這是我們以前從未做過的事情。該方法現已用於處理40,000多個激光捕獲樣品。它也適用於其他項目，這些項目只能提供最少的DNA，例如對寄生血吸蟲進行測序。這是一項強大的新技術。”惠康桑格研究所高級研究員Peter Ellis博士說，現就職於Inivata。

研究小組還研究了基因組中的突變特徵-講故事的模式，或由特定化學物質或過程引起的特定DNA變化的“指紋”。他們在結腸細胞中發現了多個突變過程的特徵。以前已經發現過一些，並且原因已經知道，包括被認為破壞病毒DNA的酶，但在這種情況下正在破壞人類DNA。一些簽名無處不在且連續，而另一些簽名則僅出現在少數幾個人，某些隱窩或生命的某些時期。以前從未見過六個簽名，需要進一步研究以找出導致它們的原因。

鑑定健康細胞中癌症驅動基因的突變特徵和突變，可以給出正常結腸組織中DNA變化的基線圖像。可以將這些突變與在炎性腸病以及結腸癌等疾病中所見的突變進行比較，以瞭解細胞如何以及為何在健康和疾病中進化和改變。

“能夠在正常細胞中發現突變的能力意味著我們現在可以描述整個人體不同組織中存在多少種突變以及何種類型的突變，從而有可能使人們瞭解使某些組織比其他組織更易患癌症的原因。在這項研究中，我們在正常結腸細胞的基因組中鑑定了新的突變模式，稱為“突變特徵”，這些突變模式提供了導致這些突變原因的線索，因此可能導致揭示結腸癌的隱藏原因

。”維康桑格研究所所長，研究主要作者邁克·斯特拉頓爵士說。

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