▎醫藥觀瀾/報道
11月2日，中國國家藥監局官網宣佈，由中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所和上海綠谷製藥聯合研發的治療阿爾茨海默症新藥“甘露寡糖二酸（GV-971）正式在中國有條件獲批，用於治療輕、中度阿爾茨海默病（AD）。該藥於2018年10月向中國國家藥品監督管理局提交新藥上市申請。中國國家藥監局要求申請人上市後繼續進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關試驗數據。
阿爾茨海默症，以大腦認知功能進行性喪失為特徵。根據國際阿爾茨海默症協會統計，目前全球共有約4800萬患者。眾所周知，歷史上，無數AD藥物的研發折戟沉沙。根據美國藥品研究與製造商協會（PhRMA）2018年發佈的報告，1998-2017年間，全球已有146個AD藥物在臨床中遭遇失敗，僅有4藥物上市，而這些藥物只是對症治療，並不能改變疾病進展。這也是為什麼每一款AD藥物都備受關注的原因。
那麼GV-971的機理和療效如何呢？根據公開資料，GV-971是從海藻中提取的海洋寡糖類分子。不同於傳統靶向抗體藥物，GV-971能夠多位點、多片段、多狀態地捕獲β澱粉樣蛋白（Aβ），抑制Aβ纖絲形成，使已形成的纖絲解聚為無毒單體。
2019年9月，國際權威雜誌Cell Research在線發表了耿美玉研究團隊的研究論文，文章全面揭示了GV-971的作用機理，及對發現AD治療新方案的意義。研究發現，在AD進程中，伴隨Aβ的沉積以及Tau蛋白的磷酸化的發生，腸道菌群的組成發生變化，繼而導致代謝產物異常，異常代謝產物刺激外周免疫炎症，促使炎性免疫細胞Th1向大腦侵潤，引起腦內M1型小膠質細胞的活化，導致AD相關神經炎症的發生，最終導致認知功能障礙。口服的GV-971則通過重塑腸道菌群平衡、降低外周相關代謝產物苯丙氨酸/異亮氨酸的積累，減輕腦內神經炎症，進而改善認知障礙，達到治療AD的效果。
在更早的2018年10月，GV-971主要發明人、中國科學院上海藥物研究所耿美玉研究員代表綠谷製藥及研究團隊在第11屆國際阿爾茨海默病臨床試驗大會上首次披露了該藥的3期臨床試驗結果。據悉，GV-971治療36周，能明顯改善阿爾茨海默病認知功能障礙，療效顯著；不良事件發生率與安慰劑非常相似，安全性好，有望成為全球首個糖類多靶抗阿爾茨海默症創新藥物。彼時，第11屆阿爾茨海默病臨床試驗會議科學委員會委員雷切爾·申德勒(Rachel Schindler)在會上說：“這一研究結果是繼膽鹼酯酶抑制劑上市10多年以來最接近成功的抗阿爾茨海默病藥物。”
根據綠谷製藥官網資料，該3期臨床研究為36周、隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗，818例患者隨機入組，接受GV-971 450 mg每日2次口服治療。受試者年齡在50-85歲，MMSE量表評分在11-26分，MRI顯示內側顳葉萎縮視覺評定量表（MTA）不大於2級，腦白質病變Fazekas量表小於3級，直徑大於2 cm的梗死灶不多於2個，在關鍵腦區無梗死灶，符合輕度至中度阿爾茨海默症的臨床診斷標準。主要療效指標為認知功能評價量表ADAS-cog12治療36周相對於安慰劑組與基線變化的組間差異；次要療效指標為治療36周臨床醫生面談的印象變化量表CIBIC-plus和日常生活能力ADCS-ADL量表及精神行為問卷NPI相對於基線變化的組間差異。安全性評價指標包括不良事件、實驗室檢查、生命體徵、心電圖和體格檢查等。
研究結果顯示， GV-971能明顯改善AD患者認知功能障礙，與安慰劑組相比，ADAS-cog12量表平均改善值為2.54，具有極其顯著的統計學意義。在疾病嚴重程度偏重的亞組中療效尤為顯著，與安慰劑組相比，ADAS-cog12量表平均改善值為4.55。GV-971對次要療效指標 CIBIC-plus具有明顯改善趨勢；但對ADCS-ADL量表和NPI問卷尚未觀察到統計學意義。GV-971組和安慰劑組相比，其不良事件或嚴重不良事件的發生率無顯著統計學差異，GV-971安全性好，耐受性強。
該3期臨床試驗由上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心肖世富教授、北京協和醫院張振馨教授和GV-971主要發明人耿美玉研究員領銜，由全國34家臨床試驗中心研究者共同參與。
GV-971早期研發源於中國海洋大學，進一步由上海藥物研究所和綠谷製藥接續完成開發。早前，綠谷製藥相關研發負責人稱，該藥新穎的作用模式與獨特的多靶作用特徵，為阿爾茨海默病藥物研發開闢了新路徑，並有望引領糖類藥物研發新的浪潮。
[1]中國原創抗阿爾茨海默症新藥GV-971三期臨床數據全球首次披露. Retrieved Oct12, 2018, from
[2]國家藥監局有條件批准輕度至中度阿爾茨海默病藥物甘露特鈉膠囊上市. Retrieved Nov 2, 2019, from http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2056/359779.html
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