中國的癌症免疫治療時代，已經撲面而來。
在過去的一年半時間裡，國家藥品監督管理局（NMPA）接連批准了
5款PD-1抑制劑，它們分別對應4個癌種的7個適應症。還有不少新的適應症的上市申請已經獲得NMPA的批准。可以想象得到，在接下來的時間裡，免疫治療必然會覆蓋更多的患者。可能很多朋友跟奇點糕一樣，在看到這幾款PD-1抑制劑的使用劑量時，心裡有個大大的疑問：為什麼有的是按照體重給藥，有的是不分體重，所有患者使用同一種固定的劑量？有些藥物，兩種給藥劑量方式同時存在？
隨之而來的問題是：不同使用劑量的療效一樣麼？副作用如何？
今天，奇點糕就以已經在我國同時獲批3 mg/kg按體重給藥，以及240 mg固定劑量給藥方式的納武利尤單抗（nivolumab）為例，和大家聊聊腫瘤免疫藥物劑量確立背後的故事。
先按體重來
要搞清楚前面那些問題，我們先得從PD-1抑制劑的使用劑量是如何確定的開始說起。
在新藥的研發過程中，臨床前的動物和人體細胞實驗是非常重要的一步。通過這一步科學家可以知道新藥有沒有按照預計的方式起效，毒性如何，尤其是對人體的各種細胞類型。還有就是初步瞭解藥物的起效濃度。
有了這個初步的數據，下一步就是開展臨床研究了。
在臨床研究階段，科學家有兩個大問題需要考慮：一個是藥物代謝動力學（PK），另一個是藥物效應動力學（PD）。
藥物代謝動力學（來源：eupati.eu）
藥物代謝動力學，往簡單了說就是研究藥物進入人體之後主要去哪兒了，被什麼組織吸收了，怎麼沒的，以及在血液中隨時間的變化規律等問題。而藥物效應動力學，則是探索藥物在人體的內是如何發揮作用的，治療效果如何，以及不良反應這些問題的。
2006年，霍普金斯大學醫學院的科學家發起了全球範圍內第一個免疫檢查點抑制劑的臨床試驗[1]，用於評價的nivolumab對癌症患者的安全性、耐受性等PKPD數據。
通過這個研究，研究人員確定了以下幾個問題：即使是10 mg/kg的用量，也沒有達到最大耐受劑量；即使nivolumab在血清中的濃度低到檢測不到的水平（＜1.2 μg/ml），仍能保持對血液中T細胞上的PD-1做到70%以上的佔有率，而且這種佔有率到85天之後才開始衰退。
在這個研究的基礎上，名為CA209-003的I期臨床研究在2008年啟動了。這項迄今為止在該領域內隨訪時間最長的研究 ，主要探索的是nivolumab分別以1 mg/kg、3 mg/kg和10 mg/kg的給藥劑量，用於經治非小細胞肺癌的療效和安全性。
通過該研究，基本敲定以3 mg/kg，每兩週給藥一次的治療方，來作為nivolumab今後在多種實體瘤的統一給藥劑量[2]。這個劑量隨後在黑色素瘤[3]，非小細胞肺癌[4，5]，腎癌[6]的III期臨床研究中紛紛得到確認。
在確定以體重給藥的同時，為了便於患者，nivolumab的包裝分40 mg和100 mg兩種規格。經這兩種規格的不同組合就能滿足不同體重患者的用藥需求。
永不止步
除了按體重確定給藥劑量之外，近幾年對固定劑量給藥方式的探索一直在進行。固定劑量，顧名思義，就是不管患者體重如何，都統一使用同一個劑量。
那麼這個固定劑量是如何算來的？與按體重給藥相比效果和安全性又如何呢？
為了選擇合適的nivolumab固定劑量，研究人員分析了34個nivolumab臨床研究涉及的3458名患者數據 。發現所有患者的基線體重範圍在34-180 kg之間，中位體重為77 kg[7]。因此，研究人員用3 mg/kg乘以80 kg，得到的240 mg作為固定的給藥劑量，給藥頻率是每兩週給藥一次。
（圖：患者的中位體重）
顯然，對於體重為80 kg的患者而言，240 mg給藥量產生的藥物暴露，與3 mg/kg給藥量產生的暴露是一致的。
不過，鑑於藥物代謝動力學與體重之間的關係，固定給藥劑量是否意味著體重在中位體重之下的患者會承受較高的nivolumab暴露，而體重在中位體重之上的患者則會承受較低的nivolumab暴露呢？這是否會產生安全性問題或者影響療效呢？
科學家自然想到了這一點，因此著重進行了探索：之前已有研究表明，nivolumab即使是10 mg/kg的給藥量也沒有達到患者的最大耐受量。而在一個較寬的體重範圍內（35-160 kg）的受試者使用每兩週一次240 mg固定劑量，nivolumab 的總暴露與3 mg/kg每兩週一次相似。
考慮到 nivolumab的藥物代謝動力學與體重的關係，儘管預計固定劑量將使體重較輕患者的暴露相對於體重較重患者為高，但該方案預測暴露的中位值和95百分位數仍將很好地保持在低於10 mg/kg每兩週一次時的水平 [2]。因此，240 mg這個固定給藥劑量對於幾乎所有的患者來說，都是足夠安全的。
兩種劑量的安全性比較
據此，研究人員預計在黑素瘤、非小細胞肺癌和腎細胞癌患者中，nivolumab的3 mg/kg與240 mg用藥劑量的死亡風險（OS）相似，安全性與有效性也相似。因此，與3 mg/kg每兩週給藥一次的方案相比，使用240 mg每兩週給藥一次的固定劑量，對於體重高於中位體重的患者而言，效果也不會改變 [7]。
在這一確定過程中，群體藥代動力學（PPK）研究發揮了重要作用。PPK是經典的PK模型與群體統計學模型結合分析，通過定量考察個體間變異、個體自身變異等患者群體中藥物濃度的決定因素，為制定更加合理有效的臨床給藥方案提供全面量化的信息，是藥學領域公認的一種劑量探索模式。
果然不負眾望，nivolumab以240 mg每兩週給藥一次的固定劑量，通過了PPK模型的考察。
正是基於嚴格的理論測算和數據分析，FDA早在2016年就批准了nivolumab以固定劑量240 mg每兩週給藥一次的使用方法[8]。
240 mg給藥量的成功確立，讓研究人員對更長週期的給藥方案充滿了信心。理論上講，在保證獲益和安全性的前提下，延長給藥週期對於醫療資源使用和提升患者長期依從性都是大有益處的。於是，研究人員繼續探索480 mg每四周給藥一次的固定劑量。
PPK模型
與證明240 mg安全性和有效性的方法類似，研究人員也證實了480 mg每四周給藥一次的給藥方案的安全性和有效性。不出所料，2018年3月6日，FDA批准nivolumab的480 mg每四周一次的固定劑量給藥方案，幾乎覆蓋了當時所有已經獲批的適應症[9]。
240 mg和480 mg的固定給藥劑量之所以能獲得批准，除了效果和安全性與3 mg/kg的給藥方式一致之外，還有一些比較實際優點，對於醫護人員來講，固定劑量使用配藥更方便，由此能大大減少中間環節帶來的出錯可能；對於患者來講，則能避免藥物浪費，提高經濟性，延長了的給藥週期還大大方便了長期用藥[10]。
中國人群的固定劑量探索
不過，240 mg的固定劑量是基於西方患者的80 kg平均體重得出來的，對於中國患者60kg的平均體重而言，240 mg或者360 mg的劑量一樣安全有效嗎？
首先可以確認的一個問題是，即使是在中國人群中，240 mg的固定劑量仍遠遠小於10 mg/kg給藥的暴露量。而之前的研究已經證實，10 mg/kg是安全的，沒有達到人體最大耐受劑量。儘管如此，固定劑量在中國人群中的安全性和有效性仍然受到了足夠的重視。
2015年，CheckMate 077研究開展，這項旨在專門探索中國人群nivolumab劑量的研究由中山大學腫瘤醫院張力教授牽頭。
在這項I/II期臨床研究中，研究人員招募了鼻咽癌等其他實體瘤患者。探索每兩週3 mg/kg、每兩週240 mg、每三週360 mg的用藥方式，在中國人群中的耐受情況。
研究結果在今年5月份發表在The Oncologist雜誌上，結果驗證了240 mg和360 mg固定劑量的給藥方式，同3 mg/kg的按體重給藥方式一樣，都在中國患者中耐受良好，免疫原性低，與全球數據一致[11]。如果可供選擇的給藥劑量和週期變得更豐富——這對於中國患者來說無疑是個好消息。
240mg和360mg給藥量在中國患者群體中的安全性
值得一提的是，目前正在開展的專門針對我國晚期非小細胞肺癌患者的CheckMate 870研究[12]，nivolumab就是以240 mg固定劑量，每兩週進行給藥的，並且輸注時間縮短到了30分鐘。
這一大型III期研究計劃招募約470名經治的晚期/轉移性非小細胞肺癌患者。該研究的最大亮點是充分考量我國患者的實際特點，例如乙肝病毒攜帶、EGFR突變等因素。對這項研究有興趣的朋友，可以去Clinictrail.gov查看詳細信息，或是繼續關注奇點糕後續的叨叨。
就在上個月，國家藥品監督管理局（NMPA）批准了nivolumab治療在接受含鉑類方案治療期間或之後出現疾病進展，且腫瘤PD-L1表達陽性的複發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者。
我們欣喜的發現，隨該適應症的獲批，也增加了納武利尤單抗240 mg固定劑量30分鐘輸注的用法。至此，納武利尤單抗在按公斤體重計算的3 mg/kg用量之外，還能以240 mg固定劑量使用，在提升便利性的同時提供給醫患雙方更多的選擇。
注：納武利尤單抗在中國大陸僅獲批非小細胞肺癌和頭頸部鱗癌相關適應證。
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[1].Brahmer J R, Drake C G, Wollner I, et al. Phase I Study of Single-Agent Anti–Programmed Death-1 (MDX-1106) in Refractory Solid Tumors: Safety, Clinical Activity, Pharmacodynamics, and Immunologic Correlates[J]. Journal of Clinical Oncology, 2010, 28(19): 3167-3175. DOI：10.1200/JCO.2009.26.7609
[2].Topalian S L, Hodi F S, Brahmer J R, et al. Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2012, 366(26): 2443-2454. DOI：10.1056/NEJMoa1200690
[3].Robert C, Long G V, Brady B, et al. Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation[J]. The New England Journal of Medicine, 2015, 372(4): 320-330. DOI：10.1056/NEJMoa1412082
[4].Brahmer J R, Reckamp K L, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer.[J]. The New England Journal of Medicine, 2015, 373(2): 123-135. DOI：10.1056/NEJMoa1504627
[5].Borghaei H, Pazares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2015, 373(17): 1627-1639. DOI：10.1056/NEJMoa1507643
[6].Motzer R J, Escudier B, Mcdermott D F, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma[J]. The New England Journal of Medicine, 2015, 373(19): 1803-1813. DOI：10.1056/NEJMoa1510665
[7].Zhao X, Suryawanshi S, Hruska M, et al. Assessment of nivolumab benefit–risk profile of a 240-mg flat dose relative to a 3-mg/kg dosing regimen in patients with advanced tumors[J]. Annals of Oncology, 2017, 28(8): 2002-2008. DOI：10.1093/annonc/mdx235
[8].https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm520871.htm
[9].https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/bristol-myers-squibbs-opdivo-nivolumab-now-first-and-only-fda-
[10].Sheng J, Srivastava S, Sanghavi K, et al. Clinical Pharmacology Considerations for the Development of Immune Checkpoint Inhibitors[J]. The Journal of Clinical Pharmacology, 2017. DOI：10.1002/jcph.990
[11].Ma Y, Fang W, Zhang Y, et al. A Phase I/II Open‐Label Study of Nivolumab in Previously Treated Advanced or Recurrent Nasopharyngeal Carcinoma and Other Solid Tumors[J]. The oncologist, 2019, 24(7).
[12].https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03195491?term=CheckMate+870&draw=2&rank=1
本文作者 | BioTalker
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