向日葵志願者 | 培煌
『向日葵問答』是向日葵兒童的旗艦科普項目。
每週我們都會邀請頂尖專家參與，大家可以在徵集問題的文章後留言，專家老師會選取相關的問題進行回答。
Tips：因為無法對患者面對面進行診斷，不瞭解患者的具體病情，醫生的意見僅作參考，具體治療方式請諮詢主治醫生。
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第53期，我們有幸邀請到黃科主任，為我們解答關於血液病及幹細胞移植方面的問題。
黃科，中山大學孫逸仙紀念醫院兒科血液專科主任醫師，兒科臨床博士、碩士生導師。
本期問答如下，大家可以尋找自己關心的問題。
01
Q:男孩，16歲，確診為急性淋巴細胞白血病。已經做完標準化療程序一程，現階段在做二程化療。入院已40天，瘦了9公斤。請問：
（1）是否一定要做完標準12程化療才能做骨髓移植？
（2）父母和兄弟姐妹的基因檢測顯示是半相合，也能做嗎？
（3）移植後能痊癒嗎？謝謝醫生。
A:16歲急性淋巴細胞白血病，應該按危險度分層進行化療。
（1）如果需要移植，應該在骨髓緩解後再鞏固兩個療程，再進行移植，根據骨髓緩解情況判斷而不是完成12個療程。
（2）移植供體來源可以是父母和兄弟姐妹的半相合，原則上首選年輕男性，而且是供體特異性抗體（DSA）陰性的供體；也可以是非血緣的全相合移植，或者非血緣臍血移植。
（3）移植後5年不復發，再復發的幾率就很低了。
02
Q:男孩，急性髓系M1, 現第一療程結束。入院前感染，控制後開始化療（柔紅黴素+阿糖胞苷），化療停藥後22天骨髓塗片顯示緩解（3%），隨後出院。出院後等待二療（24天）時骨髓塗片提示覆發（84%）。請問復發後再化療緩解率有多少？是否影響移植成功率？
A:AML-M1，第一次化療骨髓3%，顯示仍有殘留，提示耐藥；很快復發，證實原發耐藥。不知道是否有特殊的基因突變？如果有的話可以選擇突變基因的靶點治療，或者CAR-T治療。
但原發耐藥是應該考慮儘早移植。兒童的AML可以首選非血緣臍血移植。復發後再化療緩解率取決於治療中心的方案和靶向藥物。如果通過化療或者細胞治療能達到清除腫瘤殘留（MRD陰性）的效果，移植效果還是可以期待的。如果無法緩解，帶瘤移植，複發率會增加。
03
Q:孩子2018年12月診斷為淋巴細胞白血病-高危組，確診為潑尼松預實驗不良型，SIL-TAL1基因陽性。目前VDLP化療方案第4階段，治療19天MRD為 0.19%，骨穿為1.5%，外周血指標正常；治療46天后MRD為0，陽性突變基因轉陰，骨穿為4.8%，未見異常T細胞，外周血指標正常；治療12周，MRD為0，骨穿及外周血指標正常，整個治療期間腰穿結果都為陰性。有胞兄7歲骨髓全相合。請問醫生:
（1）此類分型白血病患兒的治癒率是多少？
（2）若選擇移植最佳時機是什麼時候？
（3）國內外有無更好的方式或藥物？
A:（1）潑尼松預實驗不良型的兒童急性淋巴細胞白血病屬於高危，化療持續緩解率約60%。
（2）移植的時機應該是緩解（MRD陰性）後鞏固兩個療程。
（3）約有3% T細胞急性淋巴細胞白血病患者會有SIL-TAL1基因陽性，但目前未能明確它是否為不良基因，國內未有明確的靶向藥物。但T細胞白血病可以嘗試加用西達本胺治療。
04
Q:女孩，5歲九個月，確診為中危型B-急性淋巴白血病。治療完第二個CAM化療方案後，核磁共振（MRI）顯示胸椎信號高，提示腰部腫瘤沒有完全消失，危險分層為高危型。近期PET-CT顯示頸椎、第10-12胸椎具有活躍信號（放射性濃聚 SUV1.8）。請問:
（1）這種情況是否需要移植，或者有其他更好的治療方式？
（2）因為無先前頸椎MRI對比，此次PET-CT顯示頸椎高信號屬於復發嗎？
A:兒童B-急性淋巴白血病伴有骨質浸潤，需要注意是否是淋巴瘤轉成的白血病。
（1）高危者也有60%能通過化療達到長期緩解，移植可以提高療效；如果有明確突變基因，可以加靶向藥物治療；如果很難緩解，也可以嘗試CAR-T治療。
（2）腰部、胸椎均有高信號，可能是未緩解而不是復發。頸椎高信號可能是起病時就有，只能定期複查。
05
Q:您好，孩子是急性淋巴細胞白血病低危型，行2015年治療方案。很快進入維持期。請問關於治療期間門冬酰胺（歐文）治療不足的情況。治療初期門冬酰胺濃度幾乎為零，補打歐文。第一針後門冬酰胺濃度為411；第二針濃度為16，到第五針時出現過敏，但濃度仍幾乎為零。
（1）若沒有門冬酰胺治療會影響預後嗎？
（2）孩子對巰嘌呤敏感，治療期血象指標很低，所以頻繁停藥，這樣對預後有影響嗎？
A:（1）兒童急性淋巴細胞白血病治療如果門冬酰胺不足，可能會出現髓外清瘤不充分而容易髓外復發。如果患兒標危而沒有髓外浸潤，可以繼續維持治療，定期複查。維持期間注意記錄停藥的天數，以後補足。
（2）骨髓對藥物敏感，一直處於抑制狀態（血象指標低），原則上已達到維持治療的效果。另外，對預後是否有影響取決於維持期間的骨髓是否一直處於緩解狀態。如果持續緩解，即MRD陰性，後面藥物服用天數又補足，影響則不大。
06
Q:您好，孩子2018年12月確診為慢性粒細胞白血病。目前口服伊馬替尼治療，骨痛反應明顯。我（母親）與孩子的HLA能配上9個點，考慮明年轉陰後進行骨髓移植。請問移植後排異是否嚴重？聽說適當的排異也可抵抗白血病復發？目前慢粒的靶向藥治療效果好的情況下是否該冒險移植？
A:2018年12月底確診，至今才3個月，確實未來的路還很長。一般伊馬替尼（靶向藥物）口服至少3年以上甚至更長時間。靶向藥物治療還要考慮到藥物對生長髮育的影響以及以後可能產生的耐藥性，所以進行移植在治療兒童慢粒上是應該選擇的。
母親跟患兒的HLA配上9個點，也屬於半相合，移植後GVHD（Graft Versus Host Disease，移植物抗宿主反應）發生率也高。如果有非血緣的外周幹、臍血或者同胞全合是首選。
07
Q:女孩，2歲11個月確診急性淋巴細胞白血病，現4歲7個月，維持期12個月了，前期治療順利，但阿糖胞苷治療期間有發燒：孩子基本每個月都會發燒一次，基本都是病毒感染和細菌感染。請問這種高頻率的發燒會不會提高白血病複發率？維持期12個月以來白細胞和中性粒細胞等指標均高出要求，是否會有影響？
A:發熱不會提高白血病複發率。但反覆發熱如果需要停掉維持藥則會影響治療效果。如果白細胞一直高於要求指標，確實維持不理想，建議加量。如果反覆感染，應該尋找感染灶並徹底治療。
08
Q:男孩，11個月時發病，確診為急性淋巴白血病ALL-L1。現2歲9個月，維持階段。發病時肺炎，MLL-AF9陽性，中樞神經系統白血病，採用GCCC-2015方案治療，46天殘留小於10-4；治療4個多月時出現肺部真菌感染，耽誤15天上療；治療7個月時，輪狀病毒感染，耽誤15天上療。目前腦脊液、骨穿及基因檢測均為陰性。請問:
（1）這種情況預後如何，治癒率有多高？
（2）孩子治療快2年了，目前移植好還是復發時移植好？
A:MLL-AF9陽性急性淋巴白血病屬於預後不佳類型，患兒在嬰兒期起病，更要注意復發。如果已經在維持期間，骨髓持續緩解且MLL-AF9持續陰性，可以繼續目前治療，定期複查。MRD（Minimal Residual Disease，微小殘留白血病）陽性馬上進行移植。
09
Q:男孩，5歲9個月，2017年5月確診急性淋巴白血病高危型。化療期間出現培門冬和輸血小板過敏，培門冬過敏後打門冬(歐文)，第二次打門冬(歐文)後出現胰腺炎，於2018年5月結療並在家維持治療，現第43周。維持期間每隔四個月回醫院補門冬(歐文)和口服維持藥，期間檢查指標處於正常狀態。請問維持期間可以打預防針嗎？
A:維持期間不能打預防針，需要停止所有維持化療藥使用後1年，同時複查顯示孩子細胞免疫功能正常之後才可以打預防針。
10
Q:女孩，10個月，急非淋Ｍ5。目前第三療進行中。發病時白細胞6.95，血紅蛋白74，血小板157，中性粒0.13，流式檢測白血病細胞為14.34%，AF9陽性，MLL陽性率20%，9和11號染色體易位（融合基因），FLT3基因突變但臨床意義未明。一療後十五天流式檢測白血病細胞為2%，融合基因陽性率為4%。二療後十五天流式為1%，融合基因陽性率為2%，二療後35天流式為0，MRD（Minimal Residual Disease，微小殘留白血病）及融合基因均轉陰。請問孩子的情況是屬於哪個危險級別？單純化療的預後好嗎？還是需要移植？
A:2個療程才緩解，屬於高危；9和11號染色體易位，AF9陽性，MLL陽性率20%，屬於MLL-AF9融合基因陽性的急非淋M5，FLT3基因突變，如果同時合併有NPM1突變，提示預後好；但僅FLT3陽性，NPM1陰性者，大多認為預後不良。
該患兒2個療程才緩解，臨床分型屬於高危，有合適供體可以選擇移植；但如果監測MLL-AF9及FTL3 持續陰性，也可以繼續化療觀察。
11
Q:女孩，1歲3個月，急性淋巴細胞白血病高危型，現鞏固階段。初診MLL/ENL陽性，就醫後進行誘導化療及鞏固治療，治療後都提示緩解。近期骨髓檢查顯示有2.65%白血病細胞殘留，CD19陽性。請問CAR-T是否值得一試？費用大概多少？
A:CAR-T值得一試。目前國內正規醫療機構CAR-T治療屬於臨床研究，不收費。但相關併發症治療、ICU監護及療效評判需要自己出費用，6萬~8萬1次，具體看施行治療的機構的要求。
12
Q: 小孩10個月大時突發高熱合並濃毒血癥，經多次骨穿檢查確診急淋B，確診時白細胞為2.06，融合基因和染色體檢查無異常。WT1基因表達34.98%。2017年6月15日開始口服強的松；6月22日開始化療，2天后因高熱和消化道出血暫停化療。7月7日行第二次VCR化療，MRD為2.6%，WT1為3.69%，7月21日骨穿結果提示完全緩解，WT111.84%。在化療階段，WT1基因一度高表達（56%），後下降。請問：
（1）WT1基因表達高低在急淋中是什麼提示作用？需要定期監測嗎？
（2）目前持續緩解，預後如何？WT1表達會有影響嗎？
A:（1）WT1在兒童急性淋巴細胞白血病中表達水平會高，目前不作為預後評判指標。在骨髓移植後才作為復發的檢測指標之一。
（2）目前持續緩解，關鍵是MRD持續陰性。如果沒有合併其他基因異常，診斷時細胞染色體核型也正常，可以按目前治療，定期觀察。
13
Q:男孩，14歲半，T細胞性淋巴母細胞瘤/白血病，現維持治療。前期住院治療了5個療程後，現在在家口服維持治療藥，已一年多。血常規檢查基本正常，紅細胞系列偏低一點；中性粒細胞和白細胞指標低了就停幾天藥，吃升白藥後很快又恢復，肝功正常。請問孩子可否上學？
A:可以上學。注意預防感染，不鼓勵做劇烈體育運動。停服的藥物以後要補足。
14
Q:女孩，2018年7月診斷為急淋B伴髓外浸潤（MR示腰3椎體內信號不均勻伴環形強化，腰2-腰4椎體水平椎管內、椎間孔及左側椎旁肌肉軟組織等T1、等長T2信號病變呈明顯強化）。化療第19、33天時MRD分別為0.04%，0.02%，之後為0，未檢查出基因突變等。複查MRI提示有緩解但不明顯，鞏固療階段疾病危險分級升至“高危型”。PET-CT示頸、胸椎10-12有放射性濃聚SUV1.8；MRI提示頸、胸段脊膜線樣強化，頸1-2水平椎旁軟組織內異常強化影，胸椎10-11水平脊髓內小片長T2信號，請問:
（1）新增胸頸部分病灶如何解釋？
A:（1）需要考慮是淋巴瘤轉的白血病。
（2）骨質浸潤，確實不容易緩解。如果有突變基因，可以加用靶向藥物；如果化療不能緩解，可以CRA-T治療緩解後骨髓移植。
15
Q:您好，我兒子在2019年1月11日確診為急淋B細胞白血病，融合基因有TEL陽性，並且骨髓報告上顯示可能存在CRLF2基因重排約佔16%陽性，定量檢測CRLF2基因及內部對照均為陰性/低表達。第19天檢測結果是殘留還有0.09%，第46天已經小於0.01%，TEL也轉陰了。醫生考慮可能會存在基因重排就將疾病分級定為“中危型”。請問:
（1）該情況治癒率高嗎？
（2）複發率大不大？
A:（1）CRLF2基因重排可以嘗試JAK2通路抑制劑（蘆可替尼等)。如果46天基因轉陰，還是有希望治癒。
（2）複發率則看CRLF2基因重排在治療後是否持續陰性。監測過程中如果又轉陽性，需要按高危處理。
16
Q:孩子為ALK基因陽性間變大淋巴瘤，發病時1歲10個月。經過6個化療療程，目前處於長春花鹼維持中，請問複發率高嗎？維持過程中需要注意什麼？
A: 目前的資料顯示在ALK陽性的間變大淋巴瘤中，使用長春花鹼可以獲得長期持續的緩解。就算復發仍可以使用克唑替尼這類ALK抑制劑的。維持過程預防感染，定期複查。
17
Q:孩子4歲，急性淋巴細胞白血病。做第四個衝擊治療的時候，48小時濃度已經小於0.3，主管醫生繼續上了三支解毒針。請問:
（1）繼續加三支解毒針對孩子的治療效果會有影響嗎？
（2）對孩子的眼皮下垂和水腫有影響嗎？
A:（1）MTX藥物已經作用了48小時，影響不太大。
（2）眼瞼下垂和水腫，需要查白蛋白，或是計算靜脈補液量和尿量，看看是否出入平衡。可以根據情況補充白蛋白或者利尿。
18
Q:您好，孩子4歲6個月，確診急淋B(高危組)。初診時TEL-AML1融合基因陽性，潑尼松試驗不良，第15天骨穿結果顯示部分緩解（7%），第33天<0.01%。融合基因轉陰，第二療口服巰嘌呤，靜滴阿糖胞苷4天，白細胞降得比較低，則醫生未再用藥，直接進入第三療程。請問這樣對治療效果有影響嗎？TEL-AML1融合基因陽性需要移植嗎？
A:具體方案要看治療醫院的計劃，第33天能轉陰表示化療敏感。如果繼續化療而持續轉陰，可以放心進行化療。TEL-AML1基因並不是高危基因，持續陰性者可以通過化療達到持續緩解。
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造血幹細胞最佳的移植時間
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