宮頸癌診療規範(2018年版)

一、概述

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一,發病率在我國女性惡性腫瘤中居第二位,位於乳腺癌之後。據世界範圍內統計,每年約有50萬左右的宮頸癌新發病例,佔所有癌症新發病例的5%,其中的80%以上的病例發生在發展中國家。我國每年約有新發病例13萬,佔世界宮頸癌新發病例總數的28%。患病的高峰年齡為40~60歲,近年來大量研究表明,宮頸癌的發病年齡呈年輕化趨勢。宮頸癌發病率分佈有地區差異,農村高於城市,山區高於平原,發展中國家高於發達國家。因此,十分有必要在全國範圍內規範宮頸癌的診斷與治療。另一方面,宮頸癌的發生可通過對癌前病變的檢查和處理得以有效控制。西方國家的經驗顯示,宮頸癌的發生率在密切篩查的人群中減少了70%~90%。

本指南適用於宮頸鱗癌、腺癌及腺鱗癌,佔所有宮頸癌的90%以上。部分特殊病理類型,如小細胞癌、透明細胞癌、肉瘤等發病率低,目前國際國內尚未達成共識,故本指南不適合用於這些少見病理類型的宮頸癌。本規範借鑑了國際上公認的宮頸癌診療指南(如NCCN指南、FIGO指南等),並結合我國以往指南進行修訂。在臨床實踐中,目前宮頸癌注重綜合治療理念,同時也更加註重個體化治療,需結合醫院的設備、技術條件以及患者的病情進行治療治療。對於病情複雜的宮頸癌患者,臨床醫師應合理應用本規範,本規範未涵蓋的,建議參加臨床試驗。

二、診斷

(一)病因學

持續的高危型人乳頭瘤病毒(HPV)感染是宮頸癌及癌前病變的首要因素。我國常見的高危型HPV包括16、18、31、33、45、52、58等。HPV主要通過性生活傳播。目前人乳頭瘤病毒疫苗已在國內上市,可以按照適宜的年齡進行推廣接種,以預防宮頸癌前病變及宮頸癌。

與宮頸癌相關的其他高危因素有:①不良性行為:過早開始性生活,多個性伴侶或丈夫有多個性伴侶;②月經及分娩因素:經期衛生不良,經期延長,早婚,早育,多產等;③性傳播疾病導致的炎症對宮頸的長期刺激;④吸菸:攝入尼古丁降低機體的免疫力,影響對HPV感染的清除,導致宮頸癌特別是鱗癌的風險增加;⑤長期服用口服避孕藥:服用口服避孕藥8年以上宮頸癌特別是腺癌的風險增加兩倍;⑥免疫缺陷與抑制:HIV感染導致免疫缺陷和器官移植術後長期服用免疫抑制藥物導致宮頸癌的發生率升高;⑦其他病毒感染:皰疹病毒Ⅱ型(HSV-Ⅱ)與宮頸癌病因的聯繫不能排除。其他因素如社會經濟條件較差、衛生習慣不良、營養狀況不良等也可能增加宮頸癌的發生率。

(二)臨床表現

1.症狀

癌前病變及宮頸癌早期可以沒有任何症狀。常見的症狀為接觸性陰道出血,異常白帶如血性白帶、白帶增多,不規則陰道出血或絕經後陰道出血。晚期患者可以出現陰道大出血、腰痛、下肢疼痛、下肢水腫、貧血、發熱、少尿或消耗惡液質等臨床表現。

2.體徵

⑴視診:應在充足照明條件下進行,直接觀察外陰和通過陰道窺器觀察陰道及宮頸。除一般觀察外應注意癌浸潤範圍,宮頸腫瘤的位置、範圍、形狀、體積及與周圍組織的關係,也應注意陰道有無累及。

⑵觸診:腫瘤的質地、浸潤範圍及其與周圍的關係等必須通過觸診來確定。有些黏膜下及頸管內浸潤,觸診比視診更準確。三合診檢查可瞭解陰道旁、宮頸旁及子宮旁有無浸潤,子宮位置及活動度如何,腫瘤與盆壁關係,子宮骶骨韌帶、子宮直腸陷凹、直腸本身及周圍情況等。

(三)輔助檢查

1.宮頸/陰道細胞學塗片檢查及HPV檢測

是現階段發現早期宮頸癌及癌前病變[宮頸上皮內瘤變(CIN)]的初篩手段,特別是對臨床體徵不明顯的早期病變的診斷。取材應在宮頸上皮的移行帶處,即新舊鱗-柱上皮交界間的區域。目前主要採用宮頸液基細胞學檢查法(TCT)。HPV檢測可以作為TCT的有效補充,二者聯合有利於提高篩查效率。對於HPV16及18型陽性的患者建議直接轉診陰道鏡,進行組織學活檢。

2.組織學檢查

CIN和宮頸癌的診斷均應有活體組織學檢查證實。如病變部位肉眼觀察不明顯,可用碘試驗、塗抹3%或5%醋酸溶液後肉眼觀察或在陰道鏡下提示活檢部位。宮頸活檢應注意在靠近宮頸鱗柱交界的區域(SCJ)和(或)未成熟化生的鱗狀上皮區取活檢,可減少失誤,因為這常常是病變最好發的區域。潰瘍的活檢則必須包括毗鄰潰瘍周邊的異常上皮,因為潰瘍中心往往是壞死組織。取活檢的數量取決於病變面積的大小和嚴重程度,所謂多點活檢通常需要2~4個活檢標本。一般宮頸活檢僅需2~3mm深,約綠豆大小,當懷疑浸潤癌時,活檢應更深些。對於多次咬取活檢仍不能確診者,需進一步採取較深部組織時,可用切取法。同時應注意對患者進行宮頸管搔刮術。當宮頸表面活檢陰性、陰道細胞學塗片檢查陽性或臨床不能排除宮頸癌時,或發現癌但不能確定有無浸潤和浸潤深度而臨床上需要確診者,可行宮頸錐形切除送病理檢查。

3.陰道鏡檢查

適用於宮頸細胞學異常者,主要觀察宮頸陰道病變上皮血管及組織變化。對肉眼病灶不明顯的病例,宮頸細胞學高度病變或宮頸細胞學度度病變伴HPV16、18型感染可通過陰道鏡協助發現宮頸鱗-柱交界部位有無異型上皮變化,並根據檢查結果進行定位活檢行組織學檢查,以提高宮頸活檢的準確率。在不具備陰道鏡的基層醫療單位,也可以應用3%或5%醋酸溶液或碘溶液塗抹宮頸後肉眼觀察,在有醋白上皮或碘不著色處取活檢,送病理檢查。陰道鏡活檢的同時針對不滿意陰道鏡或絕經後婦女以及曾經錐切治療的應予以宮頸管搔刮術,十分重要性。滿意的陰道鏡檢查和高質量的病理檢查對於宮頸癌前病變的準確診斷及正確治療至關重要,如基層醫院不具備相應條件應轉診到有條件的醫院。

4.膀胱鏡、直腸鏡檢查

臨床上懷疑膀胱或直腸受侵的患者,應對其進行相應腔鏡檢查。沒有條件的單位應轉上級醫院診治。

5.影像學檢查

由於解剖部位表淺,絕大多數宮頸癌經婦科檢查及細胞病理學檢查即可被確診。在宮頸癌診斷中影像學檢查的價值主要是對腫瘤轉移、侵犯範圍和程度的瞭解(包括評價腫瘤局部侵犯的範圍,淋巴結轉移及遠處器官轉移等),以指導臨床決策並用於療效評價。用於宮頸癌的影像檢查方法包括。

⑴腹盆腔超聲:包括經腹部及經陰道(或直腸)超聲兩種方法。主要用於宮頸局部病變的觀察,同時可以觀察盆腔及腹膜後區淋巴結轉移情況,有無腎盂積水以及腹盆腔其他臟器的轉移情況。設備的優劣及操作者的經驗影響診斷的正確率。經腹及腔內超聲均不易確定宮旁侵犯情況,超聲造影配合腔內超聲對於病變是否侵犯宮旁及周圍組織有指導作用,治療過程中超聲可以引導腔內放療。常規超聲還可用於治療後定期隨訪,為一種便捷的檢查方法。

⑵盆腔MRI:無輻射,多序列、多參數成像,具有優異的軟組織分辨力,是宮頸癌最佳影像學檢查方法,作用包括:①有助於病變的檢出和大小、位置的判斷,尤其對活檢為HSIL/CIN3患者可用於除外內生性病變;②明確病變侵犯範圍,為治療前分期提供重要依據,可顯示病變侵犯宮頸間質的深度,判斷病變侷限於宮頸、侵犯宮旁或是否侵犯盆壁,能夠顯示陰道內病變的範圍,但有時對病變突入陰道腔內貼鄰陰道壁與直接侵犯陰道壁難以鑑別;能夠提示膀胱、直腸壁的侵犯,但需結合鏡檢。③檢出盆腔、腹膜後區及腹股溝區的淋巴結轉移。④對於非手術治療的患者,可用於放療靶區勾畫、治療中療效監測、治療末療效評估及治療後隨診。

⑶腹盆腔CT:CT軟組織分辨力低,平掃病變與正常子宮頸密度相近,尤其對早期宮頸癌觀察效果差;增強CT掃描對比度優於平掃,但仍有近1/2的病變呈等密度而難以明確範圍。CT的優勢主要在於顯示中晚期病變方面,評價宮頸病變與周圍結構(如膀胱、直腸等)的關係,淋巴結轉移情況,以及大範圍掃描腹盆腔其他器官是否存在轉移。對於有磁共振禁忌證的患者可選擇CT檢查。

⑷胸部射線攝影及胸部CT檢查:主要目的是為了排除肺轉移,胸片應包括正、側位,必要時進行胸部CT檢查。

⑸頸部CT檢查:必要時進行頸部CT檢查,以排除頸部淋巴結轉移。

⑹核醫學影像檢查:不推薦使用PET-CT評價宮頸癌的局部浸潤情況,但對於下列情況,推薦有條件者使用PET-CT:① FIGO 分期為ⅠB1期及以上的初診患者治療前分期(包括ⅠB1期有保留生育功能需求的患者);②因其他原因行單純子宮切除術意外發現宮頸癌擬全身評估者;③擬行放射治療需影像輔助勾畫靶區;④ FIGO 分期為ⅠB2期及以上或其他存在高危因素的患者治療結束3~6個月後隨訪監測;⑤隨訪過程中可疑出現復發轉移的患者,包括出現臨床症狀或相關腫瘤標誌物升高。核素骨掃描僅用於懷疑有骨轉移的患者。

(7)腫瘤標誌物檢查

腫瘤標誌物異常升高可以協助診斷、療效評價、病情監測和治療後的隨訪監測,尤其在隨訪監測中具有重要作用。SCC是宮頸鱗狀細胞癌的重要標誌物,血清SCC水平超過1.5ng/ml被視為異常。因宮頸癌以鱗狀細胞癌最為常見,所以SCC是宮頸癌診治過程中最常被檢測的血清學腫瘤標誌物。宮頸腺癌可以有CEA、CA125或CA19-9的升高。

(四)宮頸癌的診斷標準

1.臨床診斷:宮頸癌的正確診斷依賴於詳細瞭解病史、臨床表現、必要而細緻的檢查和周密分析。主要依據以下症狀、體徵、實驗室和影像學檢查:①早期可無症狀和體徵,也可出現陰道接觸性出血或分泌物增多、異味等。②晚期可出現陰道大量出血,可導致貧血;腫瘤合併感染可出現發熱症狀;也可有腎功能衰竭及惡病質情況。③腫瘤侵犯膀胱可出現血尿,侵犯直腸可出現血便,腫瘤侵透膀胱、直腸可出現瘻。④實驗室檢查,腫瘤標誌物SCC等異常增高。⑤影像學檢查(超聲、MRI、CT)提示宮頸癌,可有宮旁軟組織侵犯、腎盂積水、腹膜後淋巴結轉移等。

2.病理診斷:陰道鏡或直視下的宮頸活檢病理檢查是最終確診的金標準。有條件的市縣級或地區級醫院,對於疑難或少見病理類型,應行免疫組化檢查鑑別或確定腫瘤,或請上級醫院協助確診。

(五)鑑別診斷

1.宮頸良性病變:如宮頸重度糜爛、宮頸結核、宮頸息肉伴微腺性增生、宮頸黏膜下肌瘤、宮頸腺上皮外翻和其他宮頸炎性潰瘍等。

2.轉移性宮頸癌:較多見的是原發子宮內膜癌轉移至宮頸。

宮頸活檢及免疫組化等可明確診斷或輔助鑑別。

三、宮頸癌的分類和分期

(一)宮頸癌的組織學分類(表1)

宮頸癌診療規範(2018年版)

(二)宮頸癌的分期

目前採用的是國際婦產科聯盟(FIGO)2009年會議修改的宮頸癌臨床分期標準。婦科檢查是確定臨床分期最重要的手段。臨床分期需要2名副高以上職稱婦科醫師決定,分期一旦確定,治療後不能改變。

宮頸癌的國際婦產科聯盟(FIGO 2009)分期如下。

Ⅰ:腫瘤嚴格侷限於宮頸(擴展至宮體將被忽略)。

ⅠA:鏡下浸潤癌。間質浸潤≤5 mm,且水平擴散≤7 mm 。

ⅠA1:間質浸潤≤3 mm,且水平擴散≤7 mm。

ⅠA2:間質浸潤>3 mm,但≤5 mm,且水平擴展≤7 mm 。

ⅠB:肉眼可見病灶侷限於宮頸,或臨床前病灶>ⅠA期。

ⅠB1:肉眼可見病灶最大徑線≤4 cm。

ⅠB2:肉眼可見病灶最大徑線> 4 cm。

Ⅱ:腫瘤超過子宮頸,但未達骨盆壁或未達陰道下1/3。

ⅡA:無宮旁浸潤。

ⅡA1:肉眼可見病灶最大徑線≤4 cm。

ⅡA2:肉眼可見病灶最大徑線> 4 cm。

ⅡB:有明顯宮旁浸潤,但未擴展至盆壁。

Ⅲ:腫瘤擴展到骨盆壁和(或)累及陰道下1/3和(或)引起腎盂積水或腎無功能者。

ⅢA:腫瘤累及陰道下1/3,沒有擴展到骨盆壁。

ⅢB:腫瘤擴展到骨盆壁和(或)引起腎盂積水或腎無功能。

Ⅳ:腫瘤侵犯鄰近器官(膀胱及直腸)或腫瘤播散超出真骨盆。

ⅣA:腫瘤侵犯膀胱或直腸黏膜(活檢證實)。泡狀水腫不能分為Ⅳ期。

ⅣB:腫瘤播散至遠處器官。

1.宮頸鏡下浸潤癌(微小浸潤癌)

即ⅠA期,由於ⅠA期腫瘤的判定依據顯微鏡下測量,咬取活檢標本不能包含全部病變,無法進行病變範圍的測量,故正確診斷需行錐切活檢,準確地診斷ⅠA期宮頸癌需對切緣陰性的錐切標本進行細緻的病理檢查。

ⅠA1期無生育要求者可行筋膜外全子宮切除術(I型子宮切除術)。如患者有生育要求,可行宮頸錐切術,切緣陰性則定期隨訪。因ⅠA1期淋巴結轉移率 <1%,目前認為ⅠA1期無需行淋巴結切除術。如淋巴脈管間隙受侵可行宮頸錐切術(切緣陰性)或改良根治性子宮切除術並實施盆腔淋巴結切除術。

ⅠA2期宮頸癌淋巴結轉移率約為3%~5%,可行次廣泛子宮切除術(Ⅱ型改良根治性子宮切除術)加盆腔淋巴結切除術。要求保留生育功能者,可選擇宮頸錐切術(切緣陰性)或根治性宮頸切除術及盆腔淋巴結切除術(對於有生育要求的患者建議轉上級醫療單位實施根治性宮頸切除術)。

2. 宮頸浸潤癌

(1)ⅠB1、ⅡA1期:採用手術或放療,預後均良好。手術方式為Ⅲ型根治性子宮切除術和盆腔淋巴結切除術±腹主動脈淋巴結取樣術。術後有復發高危因素(宮旁受侵、深間質浸潤或淋巴結轉移)需輔助同步放化療(5FU+順鉑或單用順鉑),具有中危因素行術後放療±同步化療,以減少盆腔復發、改善生存率。要求保留生育功能者,如宮頸腫瘤直徑不超過2cm,可選擇根治性宮頸切除術加盆腔淋巴結切除術±腹主動脈淋巴結取樣術。

(2)ⅠB2、ⅡA2(病灶>4cm)期:可選擇的治療方法有:a同步放化療;b根治性子宮切除及盆腔淋巴清掃、腹主動脈淋巴結取樣、術後個體化輔助治療;c同步放化療後輔助子宮切除術。目前有些地區仍然應用新輔助化療後手術的治療方案,尚無前瞻性研究評價其療效,回顧性研究的結論對其與根治性同步放化療的優劣比較結論不一。

ⅠB期總的5年生存率約80%~90%,其中宮頸腫瘤直徑大於4cm,有淋巴結轉移、宮旁受侵和(或)切緣陽性等高危因素者5年生存率僅40%~70%。對部分早期初治宮頸癌患者選擇治療方法時,應考慮到有高危因素的患者可能選擇放化療更為有利。大量研究已經證明,根治性手術加放療的併發症較多,應儘量避免根治術後又行盆腔放療。目前認為局部晚期患者的標準治療仍是同步放化療。

(3)ⅡB~ⅣA期:同步放化療(具體方案見放射治療及增敏化療)

(4)ⅣB期:以系統治療為主,支持治療相輔助,部分患者可聯合局部手術或個體化放療。

手術治療主要應用於早期宮頸癌。手術包括子宮切除與淋巴結切除兩部分。

1974年提出的Piver 5型子宮切除手術分類系統至今仍廣泛應用。2008年又提出了Q-M子宮切除分型系統(表2),更注重手術切除的精準解剖及個體化處理,逐漸得到推廣。

Piver手術分型系統如下。

Ⅰ型:筋膜外子宮切除術。(適用於ⅠA1期不伴有LVSⅠ的患者)

Ⅱ型:改良根治性子宮切除術,切除範圍還包括1/2骶、主韌帶和上1/3陰道。(適用於ⅠA1伴有LVSI及ⅠA2期患者)

Ⅲ型:根治性子宮切除術,切除範圍包括毗鄰盆壁切除主韌帶、從骶骨附著處切除骶韌帶及切除上1/2陰道。(為標準的宮頸癌根治手術,適用於ⅠB~ⅡA期患者)

Ⅳ型:擴大根治性子宮切除術。(適用於部分復發患者)

V型:盆腔臟器廓清術。(適用於部分ⅣA期及復發患者)

宮頸癌診療規範(2018年版)

由於根治性子宮切除術對盆腔自主神經的損傷導致患者術後發生膀胱功能異常、結直腸蠕動功能異常以及性功能異常,保留神經的宮頸癌根治術(NSRH)不斷得到研究和推廣,NSRH可通過開腹、腹腔鏡及機器人腹腔鏡途徑完成。NSRH手術屬於Q-M分型的C1型根治,目前技術逐漸成熟,但尚未標準化,相應的手術指徵也尚未建立。

宮頸癌手術中淋巴結切除範圍涉及盆腔淋巴結及腹主動脈淋巴結。ⅠA1(伴LVSI)-ⅡA期均應行盆腔淋巴結切除術±腹主動脈旁淋巴結取樣術。研究顯示,Ⅰ期和Ⅱ期宮頸癌患者術後盆腔淋巴結轉移率分別為 0~16.0% 和 24.5% ~31.0%,因此,根據前哨淋巴結轉移狀況進行選擇性淋巴結切除可降低宮頸癌患者術後併發症的發生率。前哨淋巴結檢測應用的示蹤劑有生物染料、放射性同位素和熒光染料,可通過肉眼識別、核素探測或紅外線探測。系統性淋巴結切除術及前哨淋巴結定位切除均可通過開腹、腹腔鏡及機器人腹腔鏡途徑完成。前哨淋巴結活檢技術已經進入國外指南,適合於早期患者,但指徵仍有待確定。

Ⅰ~ⅡA期宮頸鱗癌卵巢轉移率低於1%,對要求保留卵巢功能的未絕經患者術中可以保留外觀正常的卵巢。目前認為宮頸腺癌發生隱匿性卵巢轉移的概率較高,故保留卵巢應慎重。術中可將所保留的卵巢進行移位(如腹腔內或腹膜後結腸旁溝高位處),以避免術後盆腔放療對卵巢功能的損傷。

近年來對一些渴望生育的早期、無淋巴結轉移的年輕宮頸癌患者施行保留生育功能的手術。ⅠA1期無LVSI可行切緣陰性的宮頸錐切術,如病變範圍廣可行宮頸切除術;ⅠA1伴LVSI及ⅠA2期患者可行切緣陰性(陰性切緣寬度最好達3mm)的宮頸錐切術/宮頸切除術+經腹或腹腔鏡下盆腔淋巴結切除術±腹主動脈旁淋巴結取樣術,或實施經腹、經陰道或腹腔鏡下根治性宮頸切除術+盆腔淋巴結切除術±腹主動脈旁淋巴結取樣術;ⅠB1期(<2cm)採用根治性宮頸切除術+盆腔淋巴結切除術±腹主動脈旁淋巴結取樣術。對於ⅠA2~ⅠB1期伴LVSI及ⅠB1期腫瘤直徑>2cm的患者是否可行保留生育功能的手術目前尚無統一結論,需慎重考慮。

宮頸癌患者術後需根據復發危險因素選擇輔助治療,以降低複發率,改善預後,詳見放射治療原則部分。

對於不具備放療資質的醫療機構應及時轉診需要放療的患者到有條件的醫療單位進行治療;對未裝備腔內後裝近距離放療設備的醫療單位,應建議需要腔內後裝近距離放療的宮頸癌患者在行外照射前到有相應設別的單位會診諮詢,做好雙向轉診工作,以避免放療中斷。

適用於各期宮頸癌。放療包括體外照射和近距離放療及二者聯合應用。研究表明同步放化療較單純放療提高了療效,降低了復發風險。早期宮頸癌患者手術後如存有手術切緣不淨、宮旁受侵、淋巴結轉移等高危因素,術後需輔助放、化療。術中或術後如發現腫瘤大、深部間質受侵和(或)脈管間隙受侵等危險因素,則術後需輔助放療和或同步放化療。

1.放療的原則:惡性腫瘤的放療原則與其他治療手段一樣,要最大限度地殺滅癌細胞,盡最大可能保護正常組織和重要器官,即儘量提高治療效果,降低併發症。因此,適當的治療工具、適宜的照射範圍、足夠的照射劑量、均勻的劑量分佈、合理的照射體積、個別對待是放療的基本要求。

放療完成的期限是獲得最佳療效的必備因素。放療時間超過9周比少於7周的患者有更高的盆腔控制失敗率,推薦56天內完成所有的外照射和近距離放療。

行根治性放療時,對腫瘤區域給予根治劑量照射,由於照射範圍較大,照射劑量也高,因此,對腫瘤附近的正常組織和器官,特別是一些對放射線敏感的組織和器官的防護,就成為治療中的一個重要問題。如果放療方案設計不當就容易引起嚴重的後遺症。姑息性放療的目的是為了減輕症狀,減少患者痛苦,但不一定能延長患者的生存時間。根治性治療與姑息性治療是相對的,在治療過程中可根據腫瘤及患者情況而互相轉換。

若放療聯合手術綜合治療時,要根據腫瘤情況及患者條件決定是否術後放療。術後放療是根據手術後病理檢查結果決定,具有不良預後影響因素:如存有手術切緣不淨、宮旁受侵、淋巴結轉移任一高危因素,術後需輔助放化療。術中/後如發現腫瘤大、深部間質受侵和(或)脈管間隙受侵等中危因素,根據2015年NCCN指南的Sedlis標準(表3),術後需輔助盆腔放療或放化療。減少局部復發,提高療效,但手術和放療兩種治療並用也增加了治療併發症。

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2.體外照射

(1)體外照射劑量參考點 多年來一般均以“B”點為宮頸癌體外照射量的計算點。F1etcher於1980年提出了淋巴區梯形定位法:從恥骨聯合上緣中點至骶骨1 ~2連線,在此線中點與第4腰椎前連成一線,在此線中點平行向兩側延伸6cm,此點為髂外淋巴區域。在第4腰椎中點平行向兩側延伸2cm,此點為腹主動脈旁淋巴區域。髂外區與腹主動脈旁區聯線的中點為髂總淋巴區。放療定位中以髖臼上緣最高點作一平行線與髖臼外緣的垂直線交叉為盆壁參考點,代表宮旁組織盆壁端及閉孔淋巴結的區域。

(2)常規放療:即在模擬機或CT模擬機下定位下的放療。

靶區:一般應當包括子宮、宮頸、宮旁和上1/2陰道,盆腔淋巴引流區如髂內、閉孔、髂外、髂總淋巴結。ⅢA期患者包括全部陰道。必要時包括腹股溝區。採用四野箱式照射或等中心前後對穿照射。應用高能6~12MV X射線。

界限:上界:L5上緣水平;下界:閉孔下緣(ⅢA期患者除外),其端點與設野最寬處的連線約通過股骨內1/3;外界:在真骨盆外1.5 ~2.0cm;前界:恥骨聯合前緣(據不同腫瘤而定);後界:全部骶骨在照射野內(據不同腫瘤而定)。應用多葉光柵或不規則擋鉛屏蔽保護正常組織。

劑量:採用常規分割照射,1.8 ~2.0Gy/次,5次/周。Ⅰ~Ⅱ期:45Gy/1.8~2Gy/4.5 ~5周,Ⅲ~Ⅳ期:45~50Gy/1.8~2Gy/5~6周。

(3)三維適形放療及調強適形放療:以CT或MRI為基礎的計劃設計和適形遮擋技術是目前EBRT的標準治療方法。對於不能手術的宮頸癌患者,PET檢查有助於確定淋巴結轉移的範圍,也有助於術後患者是否還有殘留陽性淋巴結的診斷。根據婦科檢查以及影像學情況確定腫瘤靶區(GTV),以宮頸癌直接擴散和淋巴結轉移途徑確定臨床靶區(CTV)。外照射的治療靶區需要包括子宮體、宮頸、宮旁、陰道(下界距離腫瘤至少3 cm)和相應的淋巴引流區。如手術或影像學檢查未發現陽性淋巴結,照射範圍需包括髂外淋巴結、髂內淋巴結、閉孔淋巴結和骶前淋巴結引流區。如淋巴結轉移的風險較大(如腫瘤體積≥4cm或ⅡB期以上或真骨盆內有可疑/確定淋巴結轉移),照射範圍還要包括髂總淋巴結區。如已發生髂總或腹主動脈旁淋巴結轉移,則需進行盆腔延伸野及腹主動脈旁淋巴結照射,上界應達腎血管水平(或根據受累淋巴結的範圍調整上界更高水平)。如病變已侵犯陰道下1/3,雙側腹股溝淋巴結也應包括在照射範圍內。以CTV外放一定距離(0.5~1.5cm)形成PTV。放療劑量:45~50Gy/1.8~2Gy/5~6周,靶區內劑量均勻性在±5%範圍內,同時評估危及器官,如直腸、乙狀結腸、膀胱、小腸、髂骨、骶尾骨、恥骨、股骨頭、股骨頸等。對於不能切除的體積侷限的肉眼病灶或淋巴結,可以採用調強適形放療技術對病灶進行加量放療,追加劑量一般為10 ~20 Gy。

3.近距離照射:將密封的放射源直接放入人體的天然管腔內(如子宮腔、陰道等)為腔內照射。放射源直接放入腫瘤組織間進行照射為組織間照射,二者同屬於近距離照射。宮頸癌的腔內放療有其自然的有利條件,宮頸、宮體及陰道對放射線耐受量高、放射源距腫瘤最近、以較小的照射體積可取得較大的放療效果。

(1)體內照射的放射源:見表4。

宮頸癌診療規範(2018年版)

(2)傳統的腔內照射法:斯德哥爾摩法、巴黎法、曼徹斯特法和北京法等,多使用的是鐳、銫放射源,目前已較少使用。

(3)後裝腔內放療及劑量計算:後裝腔內放療是先將空載的放射容器置於體腔內病變部位,然後在有防護屏蔽的條件下遠距離地將放射源通過管道傳輸到容器內進行治療。腔內放療是宮頸癌根治性放療中的重要治療手段。採用宮腔管聯合陰道施源器的腔內治療方法最常用。根據患者及腫瘤的解剖特點選擇不同的陰道施源器與宮腔管聯合使用。當聯合EBRT時,近距離放療通常在放療後期進行,這時腫瘤體積已明顯縮小,使得施源器放置的部位能夠達到近距離治療的理想劑量幾何形狀分佈。後裝腔內治療機根據其對“A”點放射劑量率的高低可分為3類:低劑量率(0.667 ~3.33cGy/min)、中劑量率(3.33 ~20cGy/min)、高劑量率(在20cGy/min以上)。行根治性調強適形放療時建議每週行CBCT驗證,第三週外照射放療結束時行影像學評估確定是否需要修改放療計劃。

後裝腔內放療的治療計劃系統多模擬經典的斯德哥爾摩法、巴黎法等。一般情況下每週1~2次,每週“A”點劑量在5~10Gy,“A”點總劑量在35~45Gy,整個療程體外加腔內放療劑量因臨床分期、腫瘤大小的不同而異,一般總劑量在75~90Gy。直腸、膀胱ICRU參考點劑量限制在A點處方劑量的60%~70%以下,最高不能超過80%,超量者可考慮減少駐留點或降低處方劑量。NCCN指南中對A點的劑量推薦,是以傳統的、經廣泛驗證的低劑量率(LDRs)和分割的近距離治療為基礎。在這個劑量系統裡,體外照射採用每天1.8~2 Gy,近距離放療採用以LDRs為40~70 cGy/h時A點劑量。如果使用高劑量率(HDR)進行近距離放療,則需通過線性二次模型將A點HDR的劑量轉換為具有相同生物學效應的LDR劑量,計算公式EQD2(等效生物劑量)=D×(d+α/β)/(2+α/β),D為實際物理總劑量,d為單次劑量,腫瘤組織α/β=10 Gy,正常組織評估其晚反應時α/β=3 Gy(直腸、膀胱、乙狀結腸)。聯合使用EBRT時,近距離放療的劑量分割方案有多種選擇,最常用的HDR近距離放療是進行4次或5次宮腔和陰道施源器的置入,每次A點劑量為6或7 Gy,A點總劑量達到28Gy/4次或30 Gy/5次,轉化為LDR等效生物學劑量為A點40 Gy。為了提高治療效果,減少放療併發症的危害,建議有條件醫療機構對腔內後裝放療採用圖像引導的三維近距離放療技術。

但由於沒有考慮到腫瘤的三維形狀及腫瘤與正常組織結構的相互關係,A點和ICRU直腸、膀胱參考點有很大侷限性。已有證據表明,圖像引導的近距離放療可以提高患者的生存率並減少治療副反應。MRI是最佳的殘留腫瘤評估的影像方法,最好在近距離治療前行MRI檢查。沒有MRI設備時也可以使用CT,但CT對病灶範圍的確定及靶區的勾畫都遠不如MRI準確。近距離放療的劑量目標以2 Gy等效生物效應(EQD2)計算,小腫瘤和消退迅速的腫瘤可以適當減少近距離放療的劑量。三維後裝建議採用GEC-ESTRO推薦的三維後裝治療的GTV、CTV概念,應用MRI圖像勾畫靶區,以T2WI序列所示的腫瘤範圍為GTV。將CTV按照腫瘤負荷和復發的危險程度分3類:高危CTV(HR-CTV)包括宮頸和肉眼可見的腫瘤侵犯的範圍;中危CTV(IR-CTV)表示明顯的顯微鏡下腫瘤區,推薦包括外照射開始前的腫瘤範圍;低危CTV(LR-CTV)指可能的顯微鏡下播散區,一般用手術或外照射處理。建議以D90、D100評估GTV、HR-CTV和IR-CTV的劑量,以V150、V200評估高劑量體積;以D1cc、D2cc評估危及器官(organs at risk,OAR)受量。A點劑量仍需報告,做為評價靶區劑量的參考。高危CTV靶區(HR-CTV)劑量達到80 Gy,對於腫瘤體積大或退縮不佳病灶,劑量應該≥87 Gy。根據已公佈的指南,正常組織的限定劑量為:直腸2 cc≤65 ~75 Gy;乙狀結腸2 cc≤70 ~75 Gy;膀胱2 cc≤80 ~90 Gy。如果達不到這些參數要求,應該考慮增加組織間插植技術來提高劑量。

4.腔內照射與體外照射的組合:除極少數早期宮頸癌只行腔內照射外,均需腔內及體外聯合照射,在宮頸癌的靶區內組成劑量分佈較均勻的有效治療。總的放療時間限制在8周內完成。

5.放療併發症:由於放射源種類、放射方法、照射面積、照射部位、單位劑量、總劑量、總的分割次數及總治療時間等因素的不同,以及患者對放射線敏感性的差異,放射治療併發症的發生概率及嚴重程度也各不相同。從事放射治療的工作者一方面要了解放射治療併發症,另一方面要熟悉腹、盆腔器官對放射線的耐受劑量,以減少放射治療的併發症。

(1)早期併發症:包括治療中及治療後不久發生的併發症,如感染、陰道炎、外陰炎、皮膚乾溼性反應、骨髓抑制、胃腸反應、直腸反應、膀胱反應和機械損傷等。

(2)晚期併發症:常見的有放射性直腸炎、放射性膀胱炎、皮膚及皮下組織的改變、生殖器官的改變、放射性小腸炎等。最常見的是放射性直腸炎,多發生在放療後1 ~1.5年。主要表現為:大便次數增多、粘液便、便血,嚴重者可出現直腸陰道瘻,其次常見的是放射性膀胱炎,多數在1年半左右,主要表現為尿頻、尿痛、尿血、排尿不暢,嚴重者可出現膀胱陰道瘻。

6.危及器官的耐受劑量:宮頸癌放射治療的危及器官包括膀胱、直腸、結腸、骨髓、皮膚、小腸、輸尿管等,一般用TD5/5表示最小放射耐受量,表示在治療後5年內,嚴重併發症發生率不超過5%,表5為各個危險器官的TD5/5。

宮頸癌診療規範(2018年版)

化療在宮頸癌治療中的作用越來引起重視,主要應於用放療時單藥或聯合化療進行放療增敏,即同步放化療。另外,還有術前的新輔助化療以及晚期遠處轉移、復發患者的姑息治療等。治療宮頸癌的有效藥有順鉑、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、異環磷酰胺、吉西他濱、拓撲替康等。又可以分為

1. 同步放化療:是指在放療的同時進行的化療,也稱為增敏化療 目前NCCN治療指南推薦的在放療期間增敏化療的方案有

順鉑:50~70mg/m2 + 5FU:4g/m2(96小時持續靜脈滴入),放療第1和29天。

順鉑周療:30~40mg/m2,放療第1、8、15、22、29和36天。

順鉑+紫杉醇方案:順鉑:50~70mg/m2,紫杉醇135~175mg/m2,放療第1和29天。

順鉑+紫杉醇周療:順鉑:25~30mg/m2,紫杉醇60~80mg/m2,放療第1、8、15、22、29和36天。

2.新輔助化療:新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT)是指患者在手術前行2~3個療程的化療,目的在於:縮小腫瘤體積,消滅微轉移灶和亞臨床病灶,使原來不能手術的患者獲得手術機會。一些非隨機研究結果顯示,新輔助化療減少了術中播散及術後轉移的概率。目前,主要用於局部腫瘤大的早期患者。NACT化療方案常以鉑類為基礎的聯合方案,如PVB方案(順鉑+長春新鹼+博來黴素),順鉑+紫杉醇方案,BIP方案(順鉑+博來黴素+異環磷酰胺+美司鈉)等。給藥途徑包括靜脈全身化療或動脈插管介入化療。幾種方案療效相近。NAC的最佳方案及給藥途徑尚未達成統一意見。FIGO(2006)推薦NACT方案:順鉑 50 mg/ m2 ,IV,d1+VCR 1mg/ m2 ,IV,d1+BLM15mg,IV,d1~3,每10天重複,共3次。

3.姑息化療:主要用於既不能手術也不能放療的復發或轉移的宮頸癌患者。2018年NCCN宮頸癌治療指南推薦的用於復發或轉移癌的一線化療方案有:順鉑聯合紫杉醇、順鉑聯合紫杉醇及貝伐單抗、紫杉醇聯合拓樸替康及貝伐單抗、順鉑聯合吉西他濱為一類推薦方案,卡鉑聯合紫杉醇作為接受過順鉑治療的患者首選,除此之外順鉑聯合拓撲替康、順鉑聯合吉西他濱、拓撲替康聯合紫杉醇也是備選方案。可供選擇的一線單藥化療藥物有:卡鉑、順鉑、紫杉醇、吉西他濱和拓撲替康。二線化療藥物有:貝伐單抗、多西紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇、吉西他濱、表阿黴素、5-氟尿嘧啶、異環磷酰胺、伊立替康、絲裂黴素、培美曲塞、拓撲替康、長春新鹼等。鼓勵複發性、持續性宮頸癌參加臨床試驗。

五、隨訪

對於新發宮頸癌患者應建立完整病案和相關資料檔案,治療後定期隨訪監測。具體內容如下

治療結束最初2年內每3個月1次、第3~5年每6個月1次、然後每年隨診1次。Ⅱ期以上患者治療後3~6個月複查時應全身MRI或CT檢查評估盆腔腫瘤控制情況,必要時行PET-CT檢查。宮頸或陰道細胞學檢查,根據臨床症狀提示行必要的實驗室檢查及其他影像學檢查。連續隨診5年後根據患者情況繼續隨診。

放療後規律陰道沖洗,必要時使用陰道擴張器,儘早恢復性生活,均有利於減少陰道粘連。

附件1:縮略語

附件1

縮略語

CA125:(carcinoma antigen)癌抗原125

CEA:(carcinoembryonic antigen)癌胚抗原

CIN:(cervical intraepithelial neoplasia)宮頸上皮內瘤變

CTV:(clinical target volume)臨床靶區

FIGO:(International Federation of Gynecology and Obstetrics)國際婦產科聯盟

HR CTV:(high risk clinical target volume)高危臨床靶區(近距離放療專用)

HSIL:(High-grade Squamous intraepithelial)高度鱗狀上皮內病變

LEEP:(Loop Electro-surgical Excisional Procedure)宮頸環形電切術

LSIL:(Low-grade Squamous intraepithelial)低度鱗狀上皮內病變

LVSI:(Lymph-vascular space invasion)淋巴血管間隙受侵

NCCN:( National Comprehensive Cancer Network)美國國立綜合癌症網絡

NSRH: (Nerve-sparing radical hysterectomy)保留神經的根治性子宮切除術

PTV:(planning target volume)計劃靶區

SCC:(squamous cell carcinoma antigen)鱗狀細胞癌抗原

附件2

宮頸癌診療規範(2018年版)


來源:國家衛生健康委員會官網


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