一
試驗標題
在轉移性非鱗狀細胞NSCLC受試者中進行的關於培美曲塞+鉑類化療聯合或不聯合帕博利珠單抗治療TKI耐藥EGFR突變型腫瘤III期研究
二
適應症
三
試驗目的
在患有轉移性非鱗狀細胞非小細胞肺癌的TKI耐藥表皮生長因子受體(EGFR)突變型腫瘤的成年受試者中，比較帕博利珠單抗+化療聯合方案與生理鹽水安慰劑+化療聯合方案的有效性和安全性。
四
試驗設計
試驗分類
安全性和有效性
試驗分期
Ⅲ期
設計類型
平行分組
隨機化
隨機化
盲法
雙盲
試驗範圍
國際多中心試驗
五
入選標準
1 患有經組織學或細胞學確診的IV期(AJCC第8版或適用的最新版本)非鱗狀NSCLC。
2 有腫瘤激活的EGFR突變的記錄，特別是DEL19或L858R。
3 接受EGFR TKI治療後，根據RECIST 1.1，患有研究者確定的放射學疾病進展：a) 既往接受第一代或第二代EGFR TKI(例如厄洛替尼/阿法替尼/吉非替尼)治療的參與者需要證實記錄不存在EGFR T790M突變。注意：利用血漿標本而具有EGFRT790M突變陰性的參與者將需要在入組/資格確認之前進行組織活檢以確認T790M突變呈陰性。b) 在第一代或第二代EGFR TKI(例如厄洛替尼/阿法替尼/吉非替尼)治療之後經確認有獲得性T790M突變的參與者需要在入組之前已經奧希替尼TKI治療並治療失敗。注意：在奧希替尼治療前，參與者必須在第一次疾病進展後有獲得性T790M突變(利用血漿或組織活檢標本)記錄。c) 既往奧希替尼TKI治療(作為一線治療)失敗的參與者均符合入組標準(無論其EGFRT790M突變狀態如何)。注意：所有參與者的TKI洗脫期為最後一次給藥後1周或2個半衰期，以時間較長者為準
4 有由當地研究中心研究者/放射學評價的符合RECIST1.1的可測量疾病。位於之前受放療照射區域的腫瘤病灶，如果證明已有進展將被認為是可測量的。
5 已提供了存檔的腫瘤組織樣本或新獲得的(自活檢以來未進行抗腫瘤治療)核心或腫瘤病灶(既往未接受過放療)的切除活檢組織。福爾馬林固定和石蠟包埋(FFPE)的組織塊優於切片。新獲得的活檢組織優於存檔的組織
6 在簽署知情同意書當天，年齡≥18歲。
7 預期壽命至少為3個月。
8 首次給予研究治療的7天內(隨機化之前)ECOG體力狀況為0或1。
9 男性參與者必須同意在治療期間以及帕博利珠單抗最後一次給藥後至少120天和化療藥物最後一次給藥後長達180天內(對應於清除任何研究治療[MK-3475和/或任何活性比較藥物/聯合用藥]所需的時間)採用本方案第10.3節中所述的避孕方法。
10 如果未發生妊娠(參見第10.3節)、未進行母乳餵養以及至少適用於下述任一條件，則該女性參與者有資格參加本研究：a. 不是附錄3中定義的育齡期婦女(WOCBP)或b.WOCBP同意在治療期間以及帕博利珠單抗最後一次給藥後至少120天和化療藥物最後一次給藥後長達180天內遵守第10.3節中的避孕指導。
11 參與者提供有關本研究的書面知情同意書。
12 具有如下表(表1)中定義的適當器官功能。樣本必須在研究治療開始之前的10天內收集。
六
排除標準
1 主要患有鱗狀細胞組織學NSCLC。混合瘤將按照主要的細胞類型進行分類；如果存在小細胞類型，則參與者不符合條件。
2 患有症狀性腹水或胸腔積液。在這些疾病治療(包括治療性胸腔穿刺或腹腔穿刺)後，臨床穩定的參與者符合條件。
3 在隨機分組前72小時內尿妊娠試驗呈陽性的WOCBP(參見第10.3節)。如果尿檢呈陽性或不能確診為陰性，則將需要進行血清妊娠試驗。
4 既往已接受抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2藥物或針對另一種刺激性或共抑制性T細胞受體(例如CTLA-4、OX-40、CD137)的藥物治療。
5 既往已接受全身性細胞毒性化療或用於轉移性NSCLC的試驗用藥物（不包括EGFR TKI）。
6 研究治療開始前2周內接受放療。參與者必須從所有放療相關的毒性中得到恢復，無需使用皮質類固醇，且不曾患有放射性肺炎。對於非中樞神經系統(CNS)疾病，允許1周的洗脫期以進行姑息性放療(放療≤2周)。
7 在第一次研究藥物治療前30天內接受過活疫苗。活疫苗的實例包括但不限於：麻疹、腮腺炎、風疹、水痘/帶狀皰疹(水痘)、黃熱病、狂犬病、卡介苗(BCG)和傷寒疫苗。用於注射的季節性流感疫苗通常是滅活病毒疫苗，可允許使用；然而，經鼻接種的病毒疫苗(例如FluMist？)是減毒活疫苗，不允許使用。
8 目前正在參加或已參加了某一試驗用藥物的研究，或在首次給予本研究藥物前4周內已使用試驗用器械。
9 診斷為免疫缺陷或在首次給予研究治療前7天內正在接受慢性全身性類固醇藥物治療(劑量超過每日10 mg潑尼松等效量)或任何其他形式的免疫抑制治療。
10 患有已知的其他惡性腫瘤，其正在進展或在過去5年內需要進行積極治療。
11 患有已知的、活動性、未經治療的CNS轉移和/或癌性腦膜炎。患有既往經治療的腦轉移參與者只要其放射學穩定即可以參加本研究，其中放射學穩定是指通過重複影像(注意重複影像應在研究篩選期間進行)無進展證據至少4周、臨床穩定且在首次給予研究治療前至少14天無需接受類固醇藥物治療。
12 對帕博利珠單抗和/或其任何輔料重度過敏(≥3級)。
13 對順鉑、卡鉑或培美曲塞具有已知敏感性。
14 患有在過去2年內需要進行全身治療(即使用疾病修飾藥物、皮質類固醇或免疫抑制藥物)的活動性自身免疫疾病。替代療法(例如用於腎上腺或垂體功能不全的甲狀腺素、胰島素或生理性皮質類固醇替代療法)不被視為一種全身治療，可允許使用。
15 患有需要接受類固醇藥物治療的(非傳染性)肺炎病史，或目前患有肺炎。
16 患有需要全身性治療的活動性感染。
17 患有已知的人類免疫缺陷病毒(HIV)感染病史。除非當地衛生部門要求，否則無需進行HIV檢測。
18 患有已知的乙型肝炎(被定義為乙型肝炎表面抗原[HBsAg]反應性或檢測到HBV-DNA)或已知的活動性丙型肝炎病毒(被定義為檢測到HCV RNA[定性]或HCV抗體反應性，如果HCV-RNA不是當地的SOC）感染病史。
19 患有已知的活動性結核病(TB：結核桿菌)病史。
20 有任何可能混雜有影響本研究結果或影響參與者無法參與整個研究過程的疾病、治療、實驗室檢查異常或病史，或治療研究者認為這類受試者並不適於參與本研究。
21 患有已知的精神疾病或物質濫用疾病，其會干擾與研究要求的配合。
22 正在妊娠或母乳餵養或期望在研究的預計持續時間內(從篩查訪視開始至帕博利珠單抗最後一次給藥後120天和化療藥物最後一次給藥後長達180天)受孕或生育。
七
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