平定湖湘之后，朱元璋又通过几年的战争，削平东南群雄，统一了长江以南地区。元至正二十八年（1368）初，朱元璋在应天府（今南京）正式称帝，改年号为洪武，建立了明朝。朱元璋即明太祖。
朱元璋[A1] 登基建国，对元朝的地方行政体制进行了改革，由原来的省、道、路、州（县）四级制改为省、府（直隶州）、县（州）三级制。洪武九年（1376），又废除行中书省，分全国为13承宣布政使司（后习惯上仍称行省或省），设布政使司掌管民政和财政，按察使司掌刑法，都指挥使司掌军事。三者合称“三司”，互不统属，分别归中央有关部门管辖。其时，湖广行省被改为湖广布政使司，仍以武昌为治所，统辖今湖北、湖南两省之地。
随着这一系列的改革，长沙的行政区划与行政体制也相应发生了变化。在行政体制上，湖湘平定之初，原湖南宣慰司即行废除。洪武二年（1369），将象征元帝国统治的天临路改名为潭州府，洪武五年（1372）又改为长沙府，直属湖广行省。在此之前，浏阳、湘潭、湘乡、湘阴、益阳、醴陵、攸等7州已降改为县。其行政区划，原属于长沙的衡山县划属衡州，而原直隶湖南宣慰司的茶陵州降为县划归长沙。至此，明代长沙地区的府、县（州）行政体系最终确立，共辖长沙、善化、浏阳、宁乡、湘阴、湘潭、湘乡、益阳、醴陵、安化共11县和茶陵州。从此，长沙的行政区划固定下来，一直延续到清朝末年，长达5个多世纪之久。长沙府的行政长官为知府，统管1府12州县政务，包括吏治、文教、民政、财政和刑法，在上直接听命于湖广布、按两司。其主要属官有同知、通判、推官、经历、照磨、检校等，以分掌各项有关事务。
军事上，实行卫所制度，“自京师达于郡县，皆立卫所”。长沙自古以来即为军政要地，故明初就设立了长沙卫，以镇守府城。按明代的卫所制，卫统兵5600人，置卫指挥使；下设5个千户所，每千户所有兵1120人，指挥官称千户。长沙卫直接隶属设在武昌的湖广都指挥使司。
与元代一样，明朝的行省辖区广阔，但由于省之下直辖府（州），故各类行政事务要比元代繁巨十倍。如湖广行省，下辖28个直属行政府、州、司（宣慰司，设于少数民族地区），就连行省长官每年一次的巡察都难以实现。于是明王朝就在行省之下划分若干“道”，以布政使和按察使的佐官分司，督理税务，监察府县，整伤军事，分别称为分守道、分巡道和兵备道。其时，长沙府有下湖南道和上江防道。下湖南道辖长沙、宝庆二府，分守道驻宝庆。上江防道为军事区划，辖武昌、沔阳、岳州、常德、长沙，兵备道驻岳州。明中后期，长沙的地位又显得重要起来。弘治年间（1488－1505），分守道移到长沙。嘉靖初，又“敕巡道兼兵备驻长沙”以“敉宁疆土，屏翰湖南”。明崇祯年间修撰的《长沙府志》，其卷首所刊的《长沙府图》就清楚地标示出了（兼兵备道）两大衙门的位置。
据明嘉靖《长沙府志》[A2] 记载：“长沙附廓，四境之内，凡广一百四十五里，袤八十里。东至浏阳峡石岭界，南至善化和丰坊界，西至宁乡惊马桥界，北至湘阴青山界。”共辖旌节、湘水、清泰三厢以及明道、大贤、万受、锦绣、新阳、临湘、雾阳七乡。
由于明代的长沙城仍为长沙、善化二县同城而治，位于城北的长沙县所辖城区因明藩王府占地广大，湖广行省派出机构的治所，如长沙知府、长沙卫、守道、巡道（兵备道）等机构均设在善化县治所在区域，长沙县域内设置的机构主要有长沙县知县衙署、县学宫等。
长沙县署，自唐至明，曾多次迁徙。据《元和郡县志》载：“贾谊宅，在长沙县南四十步。”那么，唐时的长沙县署当在今太平街贾谊故居有北的地方。宋代时，长沙县署移置城东定王台。《湖广通志》引宋本《太平寰宇记》云：“定王庙在长沙县东北一里。”元代以其地建廉访司，长沙县署遂迁徙到长沙城的东北隅。明初又迁到北门外，洪武十三年（1380）移建北门之内。十八年（1385）知县王铨郎改建于北门外玄妙观址，成化年间（1465-1487）知县艾旻曾重新修葺，明万历年间（1573-1619）改入城内旧址的计划未能实施，万历二十年（1592）知县邓云龙对县署进行维修。至洛阳人赵彬来长沙任县令后，因仓库、狱囚均在城外，不便防守，极力主张将县署迁入城内，得到时任长沙府知府汪某的大力支持，“一旦悯其艰，揆其便，相阙土宜，檄赵令亟迁之”。赵知县受命以后，选定潮宗门内便民仓址作为改建为县署衙门之所。他精心筹画，多方设法，各方亦积极支持，太守、县令捐出了自己的薪俸，县里的老百姓“复率其粮米以助，自斗及升，而人不以为费”；同时，“梁桷瓦甓，择其旧县之可用者”，非常注意旧物利用。如此这般，新县署建设工程只花了一个多月时间即告完成，时万历三十三年（1605），长沙县署孤悬城外的历史宣告结束。新建成的长沙县署，“外则自屏以达于堂，内则自燕阁以达于室，旁则自椽吏之舍以达于丞尉之治所，秩秩翼翼，高广爽丽”。新县治建成后，恰逢李腾芳从京师归来，得知迁建始末后，特作《长沙县新迁县治记》以记其事。崇祯时，知县杨观吉、杨云鹤、赵五成曾先后加修。崇祯末年，“徭役增而人心怨，藩孽作而内衅生”，明末农民奋起反抗明朝的腐朽统治，农民军张献忠部于崇祯十六年（1643）攻破长沙，长沙县署亦被毁。
长沙县学，旧在定王台后。元至元三年（1337），平章阿里海牙移建于府学之右。明朝洪武十三年（1389），知县句容人王铨复移建于县治之东。正统十年（1445），知县张扩以修治作兴为任，“不一二载，其殿巍然，其堂奕然，以至东西两庑、左右二斋，与夫师生燕处之室、庖湢会馔之区，罔不莞葺。丹垩辉煌，金碧照耀，较诸旧规大不侔矣。”嘉靖三年（1524），知县李时再次加以修葺，九年（1530）奉制建敬一亭，有居仁、由义东西两个斋房。万历中，知县林向阳建文星阁。明末，县学毁于兵火。
据嘉靖《长沙府志》记载，县衙下面设有驿站、税课司、巡检司等机构。驿站是古代专门为传递公文和军情所设置的通信机构，明代长沙县境内的设有两处这样的机构。一为临湘驿，在县治西南九里，洪武二年（1369）设站；另一为彤关驿，在县北六十里临湘乡第一都，成化甲辰（1484）设站。两驿站分别有船十艘。收税机构一个，即榔梨税课司，在县东二十五里明道乡二十八都，洪武十七年（1384）设。为加强府城的安全，明代长沙还于各水陆要道设置了专管治安的巡检司，派驻士兵，以“缉捕盗贼，盘诘奸伪”。长沙县于洪武元年（1368）即设有乔口镇巡检司，在县西九十里新阳乡八十九都。
另有官办社会机构便民仓、养济院。嘉靖《长沙府志》称，便民仓设在潮宗门内，原设于新塘、榔梨、新康、水渡的四个便民仓俱废。养济院在县西南。
明朝前期，任职长沙的官员，颇能遵守纲纪，廉洁自爱，勤于政事，有所作为，在长沙的这一方热土上留下了足堪称道的治行政绩。
浙江人滕楫，是史籍所载的明朝第一位长沙知府。洪武（1368－1398）初，他被任命为长沙府的最高行政官员，“在任六年，讼简赋均，民安盗息”。同知甄谊，官位仅次于滕楫，但也“勤劝课，兴学校，禁强暴，卓有政声”。明成祖永乐年间（1403－1424）的知府刘焘安，为官和气，审案“不施鞭朴，有不善者但劝谕之，人咸悦服”。刘政真为英宗正统年间（1436－1449）的长沙知府，在任期间体恤民情，奏请皇帝减少属县的赋税，又鼓励百姓开垦荒地，使长沙地方“荒芜尽辟”。
元末明初的长沙，久经战乱，人民流离失所，社会经济文化遭到极大的破坏。由于明前期吏治清明，来长沙供职的官员多能勤政为民，造福一方，短短数十年，水利重修，荒地尽辟，坍毁的学校又建立起来，市集又开始繁闹，人民得以安居，社会得到安定，并吸引江西、江浙一带大批流民前来定居。古代长沙又进入了一个繁盛的时代。
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