第一 梃擊案發生於萬曆四十三年五月初四。一位名叫張差的男子手持木棍闖入皇太子居住的慈慶宮並打傷守門宦官李鑑，後被捕。後經審問，顯示鄭貴妃與此案有關。由於當時審案人員都是浙江籍人士，而當時的浙黨領袖方從哲與鄭貴妃關係良好，因此頗受人質疑。結果當時的陝西籍刑部主事秘密審訊了張差，結果招出鄭貴妃與此確有關係。鄭貴妃見東窗事發，哀求皇太子。皇太子也請求皇帝快速了結，加之神宗寵信鄭貴妃，除了張差被處決外，此案不了了之，一些主張繼續追查的官員事後都受了輕重不等的處分。
第二 紅丸案泰昌元年（1620年），泰昌帝病重，李可灼進獻紅丸，自稱仙丹。泰昌帝服後死去，而在當天，首輔方從哲擬遺旨賞了進獻紅丸的李可灼。有人懷疑是鄭貴妃唆使下毒，旋即展開了一系列的追查元兇的舉動。其間，黨爭與私仇夾雜其中，連坐罪死者眾矣。泰昌帝繼承皇位整一個月。這件因“紅丸”引發的宮廷案件，史稱“紅丸案”。
第三 移宮案明萬曆四十八年（1620年）七月，明光宗朱常洛即位，為泰昌元年，寵妃李選侍照顧皇長子朱由校遷入乾清宮。不到一個月後，光宗死於紅丸案，立熹宗為帝。李選侍又想繼續侍奉熹宗。當時，鄭貴妃、李選侍、魏忠賢來往甚密。魏忠賢想利用熹宗年幼之機，把持朝政大權，堅持讓李選侍居住在熹宗所在的乾清宮內；都給事中楊漣、御史左光斗等，為防其干預朝事，逼迫李選侍移到仁壽殿噦鸞宮。此事件史稱“移宮案”。此案議論頗多，後來成為派系鬥爭的代名詞。
這就是明末三大疑案，這三起事件本身並不是很重要，但是卻標誌著明末紛亂和衰亡的開始，故有“三大案”之稱。
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