2018年的第一個風口，是不明覺厲的區塊鏈，還是引發全民狂歡的直播答題？
先別忙著二選一，你可能忽略了豬器官移植這個風口。
近年來，科學家將豬器官移植到靈長類動物身上，也嘗試著將人類細胞植入豬體內。2017年9月，第14屆國際異種移植協會大會召開，討論將基因改造過的豬器官應用於人體試驗的可行性。有科學家大膽預測，最快兩年內，豬的腎就可以移植到人體內。2017年底，《自然》雜誌發表長文，盤點豬器官移植的進展。
豬豬們從2017年一路火到了2018，成為名副其實的真·風口上的豬。
文 / 湯波
自20世紀50年代人類首次成功實施器官移植手術以來，對於那些遭遇致命性器官病變的患者來說，器官移植已經成為他們重獲新生的唯一希望。但是，大多數患者並不幸運，由於器官供體的嚴重稀缺，能成功實施器官移植手術的患者不足10%。
正因為人體器官供體嚴重短缺，有科學家突發奇想，能不能採用異種器官移植，即把動物的器官移植到人的身上，為患者續命呢？
雖說猴子、猩猩等靈長類動物與人類最為接近，但異種器官移植還真不是“猴哥”們的強項。而二師兄在這方面終於贏過了大師兄，豬的器官與人的器官差不多大小，而且繁殖週期短，即養即用無須等待，還沒啥倫理爭議，實在是“猴哥”們所不能及。
二師兄為你續一秒
豬的全身都是寶
早在100多年前，就有人嘗試將豬的器官直接移植到患者體內，但均以失敗告終，原因是人體有一套識別和清除外來組織器官的保護機制——免疫排斥。一旦有外來組織器官進入，動物體就會啟動免疫排斥反應，識別出外來的細胞、組織或器官，並啟動清除程序。嚴重時，數小時甚至幾分鐘內就會讓外來組織器官失活壞死，這一現象被稱為超急性排斥反應，是異種器官移植面臨的主要障礙之一。
即使沒有出現超急性排斥反應，異種器官也將面臨急性血管性排斥反應、細胞排斥反應等多重考驗，或將引發血栓血塞、血管內皮細胞壞死等障礙，連帶受試患者也不得不為自身機體的頑固排他行為付出慘痛代價。
偽裝成“自己人”
不過，有科學家腦洞大開，想出一些巧妙的方法，要改掉人類這種頑固排他的“壞毛病”。
當然，要騙過靈長類動物的免疫系統並不是一件容易的事情。
一種方法是將豬細胞表面特有的抗原成分去除。除了靈長類動物，絕大多數哺乳動物的細胞表面都存在一種由α-1,3-半乳糖苷轉移酶催化產生的抗原表位。靈長類動物體內天然存在的抗體能特異識別這種抗原表位，從而引起超急性免疫排斥反應，如果能將調控該酶表達的基因破壞或刪除，豬器官表面則不會形成特異抗原表位。
另一種方法是通過轉基因技術將豬的器官人源化。讓豬的器官上皮細胞表達一些人的補體調節蛋白，人和其他靈長類動物則會誤認為是同類的器官，也可以避免或減輕超急性排斥反應。
最早取得進展的是第二種方法。研究人員曾使用攜帶人源補體調節蛋白基因的轉基因豬腎臟和轉基因豬心臟進行異種器官移植，最長移植存活時間分別可達139天和109天。
但要想打敗引發超急性排斥反應的“罪魁禍首”，還得依靠第一種方法。研究人員將α-1,3-半乳糖苷轉移酶基因敲除豬的腎臟和心臟移植到經免疫抑制處理的狒狒體內，最長存活時間分別達到83天和179天。
然而這兩種方法單獨使用，器官移植後的存活時間都太短了。科學家很快就把研究重點放在基因敲除且攜帶人補體調節蛋白基因的基因工程豬的培育和動物實驗上。
2016年4月，美國國立衛生研究院心胸外科研究團隊在《自然·通訊》上公佈了令人振奮的研究成果：該團隊3年前培育出的基因工程豬，既攜帶了人膜輔蛋白基因和人血栓調節蛋白基因，其內源的α-1,3-半乳糖苷轉移酶基因也得以敲除。研究人員將上述基因工程豬的心臟移植到5只狒狒體內，在未取出狒狒自身心臟的條件下，藉助一些單克隆抗體和抗排斥藥物，豬的心臟在5只狒狒體內平均存活298天，最長存活時間達945天，創造了異種器官存活時間的最長紀錄。
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我們的目標是——沒有PERV！
基因工程豬的器官一直沒有被允許用於人的臨床試驗，一方面是因為異種器官移植存活時間不夠理想，另一個重要原因則是豬基因組含有大量內源性逆轉錄病毒基因（porcine endogenous retroviruses, PERV）。
內源性逆轉錄病毒基因廣泛存在於哺乳動物基因組中，例如，人基因組中就有約8%的逆轉錄病毒基因。在漫長的進化過程中，一些古病毒入侵哺乳動物基因組，並潛伏下來，成為其基因組中的一部分，一代代遺傳至今，這就是內源性逆轉錄病毒基因。動物自身的內源性逆轉錄病毒基因一般不會致病，但是當動物細胞與人類細胞接觸、融合，一些動物內源性逆轉錄病毒基因有可能“跳到”人類基因組中，引發未知的人類疾病。因此，聯合國和多個國家已明令禁止開展異種器官移植臨床試驗。
將豬的內源性逆轉錄病毒基因去除或使其失去活性，是解決這一安全風險的唯一方法。但是豬基因組中的內源性逆轉錄病毒基因數量眾多，普通的基因敲除技術一次只能刪除單個基因或少數幾個基因，很難將這些病毒基因全部去除。
曾經，哈佛大學的楊璐菡博士根據豬的內源性逆轉錄病毒基因序列，設計了一種特殊的CRISPR-Cas9“基因剪刀”，成功將豬腎上皮細胞基因組中的全部62個內源逆轉錄病毒基因剪切失活。將基因編輯後的豬細胞和人細胞在一起培養，發現豬病毒的侵染率只是未經基因編輯豬細胞的千分之一。
2017年8月，哈佛大學的80後華人科學家楊璐菡及其研究團隊又帶來了一個令人欣喜的成果：他們“剿滅”了豬基因組中的最大威脅——內源性逆轉錄病毒基因（簡稱PERV），讓豬器官的異種移植變得更安全。他們培育出幾十頭非常健康的豬，基因組中25個病毒基因拷貝全部失活，體內不具有任何PERV活性。
首批出生時DNA中不含PERV的小豬
看來，“人身上長了個豬心/肝/肺/腎……”這種事兒，說不定以後就是真的了。二師兄總算趕上了好時候。
不過，誰又能說，這不是人類的新時代呢？
本文選自《科學畫報》
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