人比人得死，相对于蒙哥汗的莽夫作为，他的二弟忽必烈却在得到统兵之权后，镇定自若，举措的当，无论是筹划还是进兵都有章有法。接到诏旨后，忽必烈先妥善安排了自己大本营的种种事项，然后带着众多谋臣侍从于1258年十一月离开开平，1259年五月到达濮州（今河南濮阳东），召集谋臣以及东平名士宋子贞、李昶商议南征策略。宋子贞等人以及刘秉忠、姚枢、张文谦都提出，要攻打南宋顺利，必须要以罚罪、救民、不嗜杀为宗旨，才能尽量减少抵抗。忽必烈当即表态：“保为卿等守此言！” 算是确定了南征总方针。
七月十二日，忽必烈到达汝南正式接手了东路军，因吸取了塔察儿顿兵樊城之下的教训，他将主攻方向设为江汉。命木华黎之孙霸突鲁先率一部直趋汉水，然后任命老臣杨惟中和自己幕府心腹郝经为江淮荆湖南北等路正、副宣抚使，率归德一带军队至长江北岸设立行台，招纳降附，宣布恩信。八月十五日，忽必烈率军度过淮河，二十日攻入大散关，二十一日，抵达黄陂。与此同时，汉军世侯张柔率军攻破南宋五关之首的虎头关。
九月一日，蒙哥汗猝死的消息传到军中，忽必烈命全军驻扎，为蒙古汗举哀。这个时候的忽必烈会是什么心情，史书的记载简单而不可信，以常理推测，其心应该是“且哀且喜”，毕竟亲大哥身亡是难过的事，但另一方面自己最大的竞争对手和谋取大业的绊脚石没有了，对于一个政治人物来说，喜多于悲，再正常不过。
下一步，就要决定该怎么办了。很多下属提议立即北还，可是忽必烈却拒绝了。他的考虑是：第一，战斗刚刚打响，没有什么大的进展便回军，会让自己如塔察儿一样被人笑话，自己要继承汗位，就必须有更大的战功；第二，兀良合台的南路军已近北上进入南宋腹地，自己不去接应，必然要全军覆没，那是一支精锐之师，兀良合台又是自己在南征大理时便笼络的悍将，绝不能放弃；第三，除了蒙哥汗，他实在想不出还有谁能威胁自己继承汗位，奉蒙哥汗之命留守都城和林的幼弟阿里不哥，是不应该被放在眼里的。
于是，在举办完蒙哥汗的追悼会后，忽必烈继续督军南下。而此时的南宋朝廷则聚集了十万大军，两千艘战船于长江南岸。九月四日黎明，忽必烈派遣董文炳、董文用兄弟为先锋，以二百艘战船强渡长江，宋军前来接战，两军在江中战斗十七次，宋军大败，损失兵士无算，战船被俘虏千余艘。蒙古军渡江成功包围了鄂州（今湖北武昌）。渡江之后，忽必烈履行了当初对宋子贞等人的诺言，严肃军纪，军士擅入民宅者一律军法从事，并将俘虏百姓全部释放，尤其是其中的五百多名儒生，放走前还给不少安家费。
可是，这样的怀柔并不能稍减南宋军民的抵抗意志。鄂州守将张胜拼死据守，而从南宋军从重庆而来的吕文德所部，汉阳而来的贾似道、高达所部也奋力前来支援。百余日内，鄂州城下双方鏖战不休，死伤枕籍。南宋守将张胜战死城楼，军士死伤多达一万三千余众，可鄂州成仍然没能拿下。尤其是著名的奸相贾似道，此时表现得极为英勇顽强，率军进入城中后，负责守城全部事宜。蒙古军多次用掘洞的方式将城墙破坏，可贾似道总是在一夜之间率将士用木栅栏修补完毕，让蒙古军望城兴叹。忽必烈不禁感慨：“吾安得似道者用之？”
鄂州城下的战斗出现胶着，而霸突鲁率军进攻岳州（今湖南岳阳），郑鼎等率军骚扰江西兴国、瑞州、南康、抚州等地都进展顺利。尤其兀良合台所帅的由一万蛮兵和三千蒙古骑兵组成的南路军更是势如破竹，从云南出发一路之上攻克广西衡山寨（今广西田东）、贵州（今广西贵县）、象州（今广西象州）、柳州（今广西柳州）、静江（今广西桂林），进入湖南后，又接连突破全州（今湖南全州）、辰州（今湖南沅陵）、沅州（今湖南芷江）的宋军堵截，攻至潭州（今湖南长沙）城下。南宋的临安朝廷惶惶不安，已经有迁都的打算。
而在鄂州城中亲临战阵的南宋奸相贾似道，此时深知鄂州城破已经是时间问题，一旦鄂州失守，岳州、潭州等地必定出现连锁反应，南宋朝廷将会危如累卵。于是，他秘密派遣宋京为使节求和。忽必烈原本并不想和谈，正如谋臣赵璧回答宋使宋京所说：“驻濮州未拜旗时，汝国遣行人来议尚可。今已渡江，江南之地，悉为我有，何出此言？” 可是很快，忽必烈就做出了率军北返，并同意和南宋议和的决定。这倒不是真如表面的言辞所说“以生灵之故”，而是因为他先后接见了来自漠北的两拨信使，第二天，忽必烈在长江岸边，派张文谦告谕诸将，6天后撤离鄂州;自己率军北返，开始了争夺蒙古汗位的斗争。
鄂州之战的结束使南宋摆脱了一场近似亡国的危机。作为总指挥的贾似道班师回朝，只字不提议和的事情，上表称"诸路大捷，鄂围始解，江汉肃清。宗社危而复安，实万世无疆之休!"宋理宗亲自在临安城外等候迎接。关于贾似道是否曾提出过这么丧权辱国的议和条件，自宋代以后的历史文献都言之凿凿，称贾似道先是准备对蒙古割地赔款，但突然赶上忽必烈撤军，因此他趁机对宋理宗谎称大捷，不承认曾经答应过向蒙古承诺过割地赔款之事。后来为了掩饰这段罪行，贾似道还故意扣留蒙古使者郝经，不让他与宋理宗相见。抛去贾似道执政后期的过错，他在鄂州之战中的功劳是不容抹杀的。作为当朝宰相，率军入援硝烟弥漫的鄂州城，亲临战斗第一线指挥作战，历史又有几人能做到?
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