孫、劉兩家失和，表面上一團和氣，內部卻鉤心鬥角。關羽的強盛，孫權看到後不會高興。尤其在魯肅去世，呂蒙接任陸口(長沙東面)這一要地的防守後，東吳對關羽的外交方針便開始發生徹底的改變。這是曹操的部下向曹操提議可以趁機派人去勸說孫權從背後動手，並且答應他事成之後將長江以南的土地讓他去管理，孫權不會無動於衷的。
曹操一聽很有道理，馬上派人去東吳施行這個“離間計”。此時的東吳對蜀漢的態度，已經徹底轉變，兩家早已不像當初那樣和睦了。有一次關羽正在北上攻打樊城曹仁，在後方還是留下了許多人馬，以防備東吳的愉襲，斷了自己後路。呂蒙當然明白，於是就想了個計策，上表稱自己病重，這樣關羽就放心了，必然會從南線調兵北上，那時再偷襲，就肯定會成功。
關羽也並非對東吳沒有一點防備，他留下足夠的軍隊防備後方的突襲。但當他聽到呂蒙病倒，還派了一個名不見經傳的小輩來接替呂蒙，便起了輕敵之心，認為東吳不會對自己動手，同時自己在前線也遭遇到了勁敵一曹操派出了名將徐晃前往教援。徐晃一直不和關羽正面交戰， 只是四處遊擊，使關羽也不敢率軍直接北上。為了早日攻克樊城，他便從自己的後方不斷調兵北上增援，使防守東吳的力量不斷縮小。呂蒙覺得機會馬上就要到了，於是開始著手佈置。
當時關羽聽到了自己背後有暗箭，大吃一驚，卻又一時猶豫不決。由於洪水漸漸退去，一度岌岌可危的樊城再次變得堅固起來。而同時曹操也接二連三地給徐晃派去援兵。由於關羽的精力已經耗盡，軍心也已經動搖，無法抵擋實力增強的徐晃，只好退守。最終樊城也沒有被關羽攻克，但他仍仗著水軍據守漢江，襄陽仍然處在其包圍之下。就在關羽前方被徐晃打垮的同時，背後的東吳也開始行動。
首先呂蒙派兵進攻尋陽(今湖北黃梅西南)，他讓人把戰艦偽裝成商船，兵士扮為商人，晝夜兼程急進。關羽在江邊的守軍看到來了這些不速之客，不以為然。就這樣，呂蒙不費吹灰之力便攻取了尋陽，隨即進取公安和江陵。公安守將傅士仁和江陵守將糜芳，平常就經常埋怨關羽對二人不夠重視，這次關羽出征後又因為供應軍糧的不及時而被關羽訓斥，倆人不禁心生怨恨。
呂蒙瞭解後，趁機讓人勸降了傅士仁，又讓傅士仁勸降了廉芳，於是兵不血刃地把關羽的老巢給端掉了。呂蒙進城後，首先釋放了被關羽俘獲的手禁，並下令軍隊不得騷擾平民。同時，他對城中的百外更是百般撫慰，很快取得了城中的民心，衙門裡的錢糧也全部封存等候孫權的到來。
關羽知道這件事後，大叫不妙，再也顧不得襄陽，趕忙南下去攻打呂蒙。不久之後，孫權也到了江陵，關羽的手下也全都歸順了他。孫權任命陸遜為宜都太守，讓他西進以阻斷劉備的教援。陸遜到達後，徹底切斷了關羽由長江退人西蜀的道路。關羽自知大勢已去，於是勉強退守到麥城。孫權得知後便派人去勸關羽投降，而關羽來了個假投降，想帶著十幾名騎兵逃跑。
沒想到，孫權早防著這一手，很早就派人埋伏起來，建安二十四年(219年) 十二月，關羽逃出麥城後不久，就被孫權的部下抓住後殺死，自此劉備徹底地失去了荊州。
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