1975年9月16日，宋美齡在臺北搭乘“中美號”專機飛赴美國，而此時距離蔣介石去世僅5個月零11天。為了應對媒體和社會各界的諸多疑問，宋美齡在臨行之前，特地發表了一篇題為《書勉全體國人》的文字，意在說明她急去美國，是為看病調理身體。
當時的宋美齡雖然長期患有一些慢性疾病，如皮膚過敏症等，但並不至於需要到美國治病調理。事實上，與蔣經國政見不合，才是其在蔣介石去世不到半年便離臺赴美的主要原因。
1927年4月，蔣介石在重建南京國民政府後，成了當時國內頗有影響的政治軍事領袖人物，但卻在政治、外交等方面離不開夫人宋美齡從中給予支持和幫助，他對宋美齡的各種建議意見言聽計從，幾乎從來沒有反駁過。
比如，在日軍佔領東北並染指京津和華北之際，蔣介石完全聽從夫人宋美齡的建議，並由宋美齡親自披掛上陣加緊了從美國進口武器和飛機的對外洽談，最終使當時的中國成了美國武器和飛機的最大進口國。這雖然解決了中國抗戰的燃眉之急，但不同呼聲也有不少。蔣介石卻依然聽之任之。
西安事變發生後，為挽救處在危機之中的蔣介石，宋美齡竭力向各方陳述用和平方式解決西安事變營救蔣介石的重要性，並飛往西安，同張學良、楊虎城、周恩來等人進行談判，促使西安事變和平解決。事後，蔣介石把自己得以在事變中安全脫身完全歸功於宋美齡，並在多種場合對別人提起，讚譽之詞溢於言表。
也許正是由於宋美齡在上述政治、外交等方面做了一些卓有成效的工作，使得蔣介石本人越發信任夫人宋美齡，甚至放心放手讓宋美齡直接插手國民黨和國民政府的多個方面工作，由此所帶來的消極腐敗問題也相應增多。對此，國民黨和國民政府內不同意見和呼聲頗多，但蔣介石對夫人宋美齡的過多參政卻長期執迷不悟。
由於蔣介石對於宋美齡的過分寵愛與信任，也使得向來不甘寂寞的宋美齡隨意插手國民黨政治、外交、軍事等重大事務決策，並愈演愈烈，引起了國民黨內一些要員的反感，其中蔣經國本人對宋美齡的種種做法意見最大，只是礙於其父蔣介石而敢怒不敢言。
1975年4月5日，蔣介石病逝後，已經接班掌管大權的蔣經國決心自己獨當一面，在臺灣開創一個屬於他自己的時代。此刻，雖然宋美齡在臺灣對美“外交”方面仍居一言九鼎的地位，但其在臺灣政治權力中心的地位和影響已明顯逐步受挫。
據蔣介石私人醫生熊丸回憶：“經國先生與夫人（指宋美齡）對政治、外交的意見嚴重不一致。夫人便對經國先生說：‘好，如果你堅持己見，那就全由你管，我就不管，我要走了。’自此夫人便到美國紐約，一直都不回來。而經國先生的個性也很強，他決定的事情便一定要辦到，所以也不大管夫人的意見。”
宋美齡離開臺灣後，基本上是待在美國。1986年5月，也就是蔣經國過世的前兩年，宋美齡曾有過一次返臺，主要是出席臺北舉行的“蔣介石百年誕辰”紀念活動，並發表了言辭激烈的演講，曾引起臺北政壇議論。1991年宋美齡再次離臺赴美，並從官邸帶走了多達100多箱的行李，之後極少回臺灣，長期居住於美國紐約直到去世。
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