赤壁之戰後，曹操回軍北方並將兵鋒指向關中、涼州一帶，而劉備和孫權的聯盟也繼續發揮著作用，但是三方圍繞荊州歸屬問題的爭端並沒有因此結束。特別是劉備通過武力奪得西川和漢中(郡名，今陝西漢中東)之後，已經形成橫跨二州(益州和荊州一部分)的大勢力，對長江下游的孫權構成極大威脅。
同時，劉備發任的荊州最高指揮官關羽對孫權出言不遜，惹得孫權震怒，發誓要奪回荊州。建安二十四年(219年)，關羽發動襄樊之戰，孫權抓住有利時機和曹操達成短期的軍事同盟，並且起用呂蒙為大將，迅速完成對荊州劉控區的佔領。關羽身死，孫、劉聯盟破裂，劉備也因此開始準備東征，只是由於稱交工作尚未完成而遲遲沒有動兵。
曹魏黃初二年(221年，蜀漢章武元年)，劉備在草草完成稱帝、封臣等活動之後，不顧趙雲、秦宓等人的勸阻，倉促下令開始東征。在部署上，劉備以白帝城(四川 奉節縣東白帝山上)作為本陣，以江州(重慶市嘉陵江北岸)作為後援基地(由趙雲負責)，沿著長江三峽推進，前軍大約有四五萬人。劉備以馮習為大督，負責前軍各項工作；又令張南為先鋒，輔匡、趙融、廖淳、傅彤等將領為別督，接受馮飛節制；同時命令黃權總督江北諸軍防備曹魏，吳班、陳式總督水軍聯合東下。劉備自己則親率中軍為諸軍接應。
從戰略部署上看，劉備明顯犯有不少低級錯誤。首先，沿三峽步步推進本身就不明智，因為這就等於使自己的優勢兵力無法集中，反而像長蛇一樣一字擺開，很容易讓敵人從中路突破；其次，所指派的將領(特別是前部大督和先鋒)大多屬於無名之輩，不但不能起到威懾作用，反而會堅定敵方鬥志；其三，將江南和江北兩個戰區分開，並且缺少接應，一旦某個戰區失利，另一個戰區就很難獨自作戰，甚至連回軍都不可能；其四，沒有營建有利的外交環境，隨時可能遭到曹魏進攻，所以不但馬超、魏延等名將無法調離北方防線，還必須分兵防魏。
劉備不斷派人找吳軍主力決戰，陸遜概不理睬，仍然堅壁固守。劉備無奈，加之天氣悶熱，便命令軍隊從巫峽建營直至夷陵界首，凡五十餘營、四五百里。劉備本意是通過連營來固守已經到手的高地，以便更好地應付陸遜的持久戰術，設想是美妙的，但是他犯兵家之大忌而出此險著，實在是太輕敵了。此時的陸遜早就只待時機進行全面反攻了。
第三階段(222年閏六月至陰曆八月)：蜀漢軍由於戰線過長和沿途佈防，前線軍隊大約只有不到4萬，加上劉備連營數百里，更是分散了兵力。閏六月，陸遜用火攻展開了吳軍的第一次反攻，以密集兵力消滅了蜀漢的軍鋒，斬殺漢軍先鋒張南。
隨後，朱然、韓當等將領和防守夷道的吳軍孫桓部相配合，對漢軍進行兩面夾擊。朱然先切斷漢軍退路，劉備慌忙逃命，結果被潘璋在涿鄉(夷陵以西)痛殺一陣，遭到重大損失，史稱涿鄉殲滅戰。劉備經此一役，已經完全喪失了鬥志，倉皇中率領殘部向江北的黃權部靠近，並且在馬鞍山(湖北宜昌西北)據守，試圖抵擋吳軍反攻。但吳軍諸將的英勇衝鋒使漢軍頃刻間土崩瓦解，潰散而逃，劉備只得退縮到秭歸，準備收拾殘部。
然而陸遜不給劉備任何機會，乘勝追擊，主力直指秭歸，吳軍孫桓部則插入夔道(三峽夔巫角南岸一帶)，切斷了漢軍的歸路。劉備聽得這些消息後，立馬像前半輩子常做的那樣棄軍而逃，漢軍遭到全殲，輜重也損失無數。吳軍繼續他們狂風驟雨般的攻勢，一直“送”劉備到白帝城下。此時，趙雲率部入援白帝城，陸遜也擔心曹魏南下，所以下令撤軍，夷陵之戰結束。
夷陵之戰最後解決了荊州歸屬問題，吳國佔據荊州、蜀漢保有西川，兩國形成了一種均勢。而同時兩國聯盟又和大國曹魏保持了一種相對的均勢，所以曹魏幾十年間一直採取守勢，不敢貿然興邊事，戰後三方的版圖也是基本穩定不變。故而可以說，夷陵之戰才最終確立了赤壁之戰以來的鼎足三分之局。
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