“我們終於找到一種方法，可以在健康人群中找到那些有可能在若干年後（6.3年）得急性髓細胞性白血病（AML）的人 ”，桑格研究所的George Vassiliou博士說，“我們希望在這個研究的基礎上，開發出更加可靠的篩查方法，預防白血病的發生。”[1]
本月初，來自法國瑪格麗特公主醫院、英國桑格研究所和世界衛生組織國際癌症研究署的聯合團隊，與康奈爾大學醫學院的研究團隊，分別在頂級期刊《自然》[2]和《自然醫學》[3]上發表重要研究成果，基於基因檢測技術，他們開發出首個AML預測模型，可以提前6-10年找到患AML風險高的人群。
這個新方法，有望幫助醫生提前干預疾病的進展，預防AML的發生。也為其他癌症開發新的篩查方法提供了思路。
篩查對於癌症的預防和治療實在是太重要了。
今年年初，美國發布的癌症數據顯示：美國癌症死亡率繼續保持下降態勢，其中從2006年到2015年的10年間，癌症死亡率平均每年下降1.5%，整體下降15%[4]。
死亡率持續下降的背後，接受癌症篩查的人口比例不斷提高是重要原因之一。
白血病首次被報告是在1827年，但像許多癌症一樣，多年來一直病因不清。直到一百多年後的1960年，著名的費城染色體被發現，才把白血病和遺傳物質改變聯繫到了一起。之後，更多跟白血病有關的基因突變也陸續被發現。
FISH法檢測白血病細胞中的突變
明確白血病與基因突變之間的關係，一方面可以對疾病更加精確地分型，讓不同類型的患者接受精準治療，比如最近火了一把的格列衛；另一方面，也可以對白血病的發病過程進行深入的探索，使早期發現白血病成為可能。
急性髓性白血病（AML）是成人中最常見的白血病，發病率隨年齡增加而增加，起病急，且毫無徵兆。54%的成年AML患者是65歲以上的老人，大約1/3年齡超過75歲。這些65歲以上的AML患者生存期中位數僅7.4個月，5年生存率只有10%[5]。
因此開發一款可以提前預測AML發病風險的方法顯得格外重要。
Liran I. Shlush、George S. Vassiliou、Paul Brennan、John e. Dick和Moritz Gerstung等75位科學家想解決這一難題。
其實他們的思路很簡潔。
現在我們都知道癌症是一種基因病，由於需要不斷的積累基因突變，所以發病時間很長。即使是名字裡帶有“急性”二字的AML，其實也不例外。
所以，如果我們能拿到一個患者在發病之前若干年的血樣，和正常的人血液樣本做個比較，或許根據這些基因的變異情況，就有可能找到預測一個人患AML風險的方法了。
道理確實很簡單。
不過，他們遇到的第一個問題是AML比較罕見，每10萬人中，只有幾個患者。怎麼去找足夠的患者就是個問題，更困難的是，你還得找那種保存有發病之前好幾年血樣的患者。
看到這裡，你大概明白了，這個研究為什麼有這麼多研究單位和科學家參與。
幸好，這個世界上有個叫歐洲癌症和營養前瞻性調查(EPIC)的大隊列。
EPIC的樣本庫
EPIC是一項旨在調查飲食、營養狀況、生活方式和環境因素與癌症和其他慢性疾病的發病率之間關係的大型隊列研究。EPIC覆蓋了歐洲10個國家中超過50萬人，隨訪時間超過15年，正好可以從中找出AML患者和他們發病前的樣品。
真是踏破鐵鞋無覓處，得來全不費工夫，第一個問題就這樣輕鬆解決了。
接下來，研究團隊從EPIC中調取了509名志願者的資料和樣品，其中有95人後來確診了AML。研究人員拿到了他們在確診前平均6.3年前留存的血樣，通過深度測序技術檢測了110個跟白血病有關的基因突變。然後量化分析了這些基因突變對最終發展成AML的相對貢獻。
ARCH-PD基因突變在未來的AML患者中較多
他們發現，DNMT3A和TET2這兩個基因變異在發病組和對照組之間沒有太大差異。說明，它們對AML的進展幾乎沒有貢獻。而TP53和U2AF1變異，簡直是危險分子，它們分別可以使未來10年內的AML風險增加12.5倍和7.9倍。
不同基因對AML的貢獻
有了這些數據，接下來，研究人員就建立了一個預測AML的模型。他們選取了其中幾個對AML貢獻大的基因，通過分析這些基因的突變等位基因頻率以及突變負荷，同時參考性別、取血時年齡，建立了一個預測模型。
預測模型的效果如何？研究人員又從EPIC中找出291人（其中29人確診AML）設置了一個驗證隊列。預測模型經受住了考驗，靈敏度達到了41.9%，特異性則有95.7%。
預測模型的靈敏度和特異性分別達到41.9%和95.7%
研究做到這裡啊，實際上已經是很大的進步了。
文章的共同第一作者Grace Collord博士也表示：“AML和它的名字一樣，通常發病很急，雖然我們知道這個病應該是在患者體內潛伏很久了，但能夠在發病前6年發現重要驅動性基因突變還是第一次。這就意味著，我們有可能開發一種方法，識別出AML的高風險人群。”
儘管如此，研究人員認為這個還是不夠的。主要還是因為這個病在人群中發病率比較低，只要篩查手法的特異性稍低，就會出現很多誤報。這不僅會增加患者的醫療負擔，還會增加他們的心理負擔。因此，有必要進一步提升篩查模型的靈敏性。
如何提高呢？這時候這個多元化團隊的力量就凸顯了。
既然基因信息已經被利用上了，John Dick帶領的團隊就想著去分析下其他的常規臨床數據。
於是，研究人員分析了37名“前白血病患者”和262個健康人的血常規和生化檢查數據，發現了一個與白血病發病率關係密切的指標——
紅細胞分佈寬度（RDW）升高。
紅細胞中也蘊含著能預測AML的信息
這讓研究人員如獲至寶。
為了驗證RDW的有效性，以及是否還存在類似的指標。他們在一個有345萬人15年病例數據的數據庫中做了驗證和分析。發現RDW升高確確實實是AML的風險因素，除了RDW之外，單核細胞、血小板、紅細胞和白細胞計數的減少也跟AML有一定的相關性。
基於上面的血液常規數據，他們用機器學習算法又開發了一套預測模型。他們發現，這個不參考基因變異的模型，
可以提前6-12個月預測AML的發生，靈敏度達到了25.7%，特異性則有98.2%。雖然效果不如基於基因變異開發的模型好，但是研究人員表示，這兩個方法目前單獨使用的話，肯定是不夠準確的。
不過他們這項工作，第一次讓血液癌症也有了可以提前預測的希望。後面的工作他們是希望能將這兩個模型整合起來使用，理論上效果會更好（這個結果估計要留著再發一篇大文章了）。
一旦有一個準確的早篩方法，預防性的干預和治療也就有望變成現實。
此外，這個研究的另一個價值在於，給其他的腫瘤早篩研究也提供了一個很好的研究思路。
最後我們再來說下安吉麗娜·朱莉
朱莉由於發現自己從母親那遺傳了BRCA1基因突變，醫生預測她一生中患乳腺癌的概率高達87%，患卵巢癌的概率高達50%。
因此，她37歲做了預防性雙側乳腺切除，39歲又做了卵巢切除，震驚世界。不過，預防性雙側乳房切除術後，朱莉患乳腺癌的風險從87%降到了5%，遠遠低於普通人群。
更多腫瘤相關知識，盡在《Medical Trend》。
[1].https://www.sanger.ac.uk/news/view/roots-leukaemia-reveal-possibility-predicting-people-risk
[2]. Abelson S, Collord G, Ng S W K, et al. Prediction of acute myeloid leukaemia risk in healthy individuals[J]. Nature, 2018
[3]. Desai P, Mencia-Trinchant N, Savenkov O, et al. Somatic mutations precede acute myeloid leukemia years before diagnosis[J]. Nature medicine, 2018, 24(7): 1015.
[4]. Siegel R L, Miller K D, Jemal A, et al. Cancer statistics, 2018[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2018, 68(1): 7-30.
[5]. Montalban-Bravo G, Garcia-Manero G. Novel drugs for older patients with acute myeloid leukemia[J]. Leukemia, 2015, 29(4): 760.
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本文作者 | 孔劭凡 & BioTalker
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