“我们终于找到一种方法，可以在健康人群中找到那些有可能在若干年后（6.3年）得急性髓细胞性白血病（AML）的人 ”，桑格研究所的George Vassiliou博士说，“我们希望在这个研究的基础上，开发出更加可靠的筛查方法，预防白血病的发生。”[1]
本月初，来自法国玛格丽特公主医院、英国桑格研究所和世界卫生组织国际癌症研究署的联合团队，与康奈尔大学医学院的研究团队，分别在顶级期刊《自然》[2]和《自然医学》[3]上发表重要研究成果，基于基因检测技术，他们开发出首个AML预测模型，可以提前6-10年找到患AML风险高的人群。
这个新方法，有望帮助医生提前干预疾病的进展，预防AML的发生。也为其他癌症开发新的筛查方法提供了思路。
筛查对于癌症的预防和治疗实在是太重要了。
今年年初，美国发布的癌症数据显示：美国癌症死亡率继续保持下降态势，其中从2006年到2015年的10年间，癌症死亡率平均每年下降1.5%，整体下降15%[4]。
死亡率持续下降的背后，接受癌症筛查的人口比例不断提高是重要原因之一。
白血病首次被报告是在1827年，但像许多癌症一样，多年来一直病因不清。直到一百多年后的1960年，著名的费城染色体被发现，才把白血病和遗传物质改变联系到了一起。之后，更多跟白血病有关的基因突变也陆续被发现。
FISH法检测白血病细胞中的突变
明确白血病与基因突变之间的关系，一方面可以对疾病更加精确地分型，让不同类型的患者接受精准治疗，比如最近火了一把的格列卫；另一方面，也可以对白血病的发病过程进行深入的探索，使早期发现白血病成为可能。
急性髓性白血病（AML）是成人中最常见的白血病，发病率随年龄增加而增加，起病急，且毫无征兆。54%的成年AML患者是65岁以上的老人，大约1/3年龄超过75岁。这些65岁以上的AML患者生存期中位数仅7.4个月，5年生存率只有10%[5]。
因此开发一款可以提前预测AML发病风险的方法显得格外重要。
Liran I. Shlush、George S. Vassiliou、Paul Brennan、John e. Dick和Moritz Gerstung等75位科学家想解决这一难题。
其实他们的思路很简洁。
现在我们都知道癌症是一种基因病，由于需要不断的积累基因突变，所以发病时间很长。即使是名字里带有“急性”二字的AML，其实也不例外。
所以，如果我们能拿到一个患者在发病之前若干年的血样，和正常的人血液样本做个比较，或许根据这些基因的变异情况，就有可能找到预测一个人患AML风险的方法了。
道理确实很简单。
不过，他们遇到的第一个问题是AML比较罕见，每10万人中，只有几个患者。怎么去找足够的患者就是个问题，更困难的是，你还得找那种保存有发病之前好几年血样的患者。
看到这里，你大概明白了，这个研究为什么有这么多研究单位和科学家参与。
幸好，这个世界上有个叫欧洲癌症和营养前瞻性调查(EPIC)的大队列。
EPIC的样本库
EPIC是一项旨在调查饮食、营养状况、生活方式和环境因素与癌症和其他慢性疾病的发病率之间关系的大型队列研究。EPIC覆盖了欧洲10个国家中超过50万人，随访时间超过15年，正好可以从中找出AML患者和他们发病前的样品。
真是踏破铁鞋无觅处，得来全不费工夫，第一个问题就这样轻松解决了。
接下来，研究团队从EPIC中调取了509名志愿者的资料和样品，其中有95人后来确诊了AML。研究人员拿到了他们在确诊前平均6.3年前留存的血样，通过深度测序技术检测了110个跟白血病有关的基因突变。然后量化分析了这些基因突变对最终发展成AML的相对贡献。
ARCH-PD基因突变在未来的AML患者中较多
他们发现，DNMT3A和TET2这两个基因变异在发病组和对照组之间没有太大差异。说明，它们对AML的进展几乎没有贡献。而TP53和U2AF1变异，简直是危险分子，它们分别可以使未来10年内的AML风险增加12.5倍和7.9倍。
不同基因对AML的贡献
有了这些数据，接下来，研究人员就建立了一个预测AML的模型。他们选取了其中几个对AML贡献大的基因，通过分析这些基因的突变等位基因频率以及突变负荷，同时参考性别、取血时年龄，建立了一个预测模型。
预测模型的效果如何？研究人员又从EPIC中找出291人（其中29人确诊AML）设置了一个验证队列。预测模型经受住了考验，灵敏度达到了41.9%，特异性则有95.7%。
预测模型的灵敏度和特异性分别达到41.9%和95.7%
研究做到这里啊，实际上已经是很大的进步了。
文章的共同第一作者Grace Collord博士也表示：“AML和它的名字一样，通常发病很急，虽然我们知道这个病应该是在患者体内潜伏很久了，但能够在发病前6年发现重要驱动性基因突变还是第一次。这就意味着，我们有可能开发一种方法，识别出AML的高风险人群。”
尽管如此，研究人员认为这个还是不够的。主要还是因为这个病在人群中发病率比较低，只要筛查手法的特异性稍低，就会出现很多误报。这不仅会增加患者的医疗负担，还会增加他们的心理负担。因此，有必要进一步提升筛查模型的灵敏性。
如何提高呢？这时候这个多元化团队的力量就凸显了。
既然基因信息已经被利用上了，John Dick带领的团队就想着去分析下其他的常规临床数据。
于是，研究人员分析了37名“前白血病患者”和262个健康人的血常规和生化检查数据，发现了一个与白血病发病率关系密切的指标——
红细胞分布宽度（RDW）升高。
红细胞中也蕴含着能预测AML的信息
这让研究人员如获至宝。
为了验证RDW的有效性，以及是否还存在类似的指标。他们在一个有345万人15年病例数据的数据库中做了验证和分析。发现RDW升高确确实实是AML的风险因素，除了RDW之外，单核细胞、血小板、红细胞和白细胞计数的减少也跟AML有一定的相关性。
基于上面的血液常规数据，他们用机器学习算法又开发了一套预测模型。他们发现，这个不参考基因变异的模型，
可以提前6-12个月预测AML的发生，灵敏度达到了25.7%，特异性则有98.2%。虽然效果不如基于基因变异开发的模型好，但是研究人员表示，这两个方法目前单独使用的话，肯定是不够准确的。
不过他们这项工作，第一次让血液癌症也有了可以提前预测的希望。后面的工作他们是希望能将这两个模型整合起来使用，理论上效果会更好（这个结果估计要留着再发一篇大文章了）。
一旦有一个准确的早筛方法，预防性的干预和治疗也就有望变成现实。
此外，这个研究的另一个价值在于，给其他的肿瘤早筛研究也提供了一个很好的研究思路。
最后我们再来说下安吉丽娜·朱莉
朱莉由于发现自己从母亲那遗传了BRCA1基因突变，医生预测她一生中患乳腺癌的概率高达87%，患卵巢癌的概率高达50%。
因此，她37岁做了预防性双侧乳腺切除，39岁又做了卵巢切除，震惊世界。不过，预防性双侧乳房切除术后，朱莉患乳腺癌的风险从87%降到了5%，远远低于普通人群。
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[1].https://www.sanger.ac.uk/news/view/roots-leukaemia-reveal-possibility-predicting-people-risk
[2]. Abelson S, Collord G, Ng S W K, et al. Prediction of acute myeloid leukaemia risk in healthy individuals[J]. Nature, 2018
[3]. Desai P, Mencia-Trinchant N, Savenkov O, et al. Somatic mutations precede acute myeloid leukemia years before diagnosis[J]. Nature medicine, 2018, 24(7): 1015.
[4]. Siegel R L, Miller K D, Jemal A, et al. Cancer statistics, 2018[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2018, 68(1): 7-30.
[5]. Montalban-Bravo G, Garcia-Manero G. Novel drugs for older patients with acute myeloid leukemia[J]. Leukemia, 2015, 29(4): 760.
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本文作者 | 孔劭凡 & BioTalker
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