單位：1.赤壁市蒲紡醫院腫瘤科；2.國家癌症中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院
2017年我國癌症調查報告顯示，宮頸癌發病率在全國婦科惡性腫瘤中高居首位。宮頸癌的根治性治療方式為手術和放療。放療適用於各期宮頸癌的治療，是宮頸癌的重要治療策略。同步放化療（CCRT）為局部晚期宮頸癌（LACC）的標準治療方案。廣義的LACC一般指宮頸局部腫瘤＞4cm的ⅠB2期及以上的宮頸癌。由於LACC局部腫瘤較大，放療的局部控制率較低，易出現腫瘤未控、復發及轉移，預後不良，如何改善這類患者的預後生存仍是宮頸癌治療的研究難點及熱點。Frei於1982年提出新輔助化療（NACT）的概念。NACT對宮頸癌尚無統一適應證，主要用於LACC，腫瘤面積或體積較大無法直接行根治性切除、放療難度大或其他客觀原因所致根治性治療暫時不能實施的患者，一般進行2～3個療程，在根治性手術或放療前給予全身化療。
近年來NACC在LACC的作用逐漸得到重視。一些研究探討了單純放療前NACT或CCRT前NACT的意義和安全性，但對於NACT是否能夠改善患者預後和遠期生存獲益仍有爭論，仍需更多研究及長期隨訪。如何選擇適合行NACT的患者，也需進一步探討。現就宮頸癌NACT序貫單純根治性放療及CCRT兩個方面的研究進展進行綜述，總結根治性放療前NACT的療效和安全性結果，並分析可能從中獲益的亞組人群，探討這一治療策略的利與弊，為臨床實踐提供參考。
1.NACT＋放療
自20世紀90年代NACT提出以來，化療作為三大傳統的腫瘤治療方法之一，在宮頸癌的治療中也體現出越來越重要的作用。對於能手術的早期LACC而言，根治性手術前NACT的意義較為明確，NACT可以縮小局部腫瘤，有助於降低手術難度，提高手術切除率、減少術中出血風險。也有多項研究比較了宮頸癌NACT＋放療和單純放療的療效。目前認為放療前NACT的作用主要在於：①降低局部腫瘤負荷，縮小腫瘤體積；②消除微轉移灶，並控制潛在的轉移風險；③減少乏氧細胞數量，增加放療敏感性。NACT可靜脈或動脈給藥，Gui等對NACT給藥途徑的研究指出，靜脈和動脈給藥療效相似，但靜脈給藥更易於操作且經濟，推薦使用。臨床中NACT以靜脈給藥為主。
Maneo等對94例接受不同治療方案的國際婦產科聯盟（FIGO）分期ⅢB期宮頸癌患者的療效進行回顧性分析，結果顯示放療前接受NACT者與單純放療者5年無瘤生存率分別為30%和27%，差異無統計學意義（P＝0.4），各危險因素中僅影像學評價的淋巴結狀態一項差異有統計學意義（P＝0.001）。該研究指出，NACT雖然有助於後續手術，但對放療患者的生存期沒有益處。臨床上對於局部腫瘤較大或者預後較差、直接實施放療困難的患者在放療前加行NACT，故回顧性分析可能存在選擇偏倚，仍需要前瞻性隨機研究進一步明確。
Tabata等將61例ⅢB或ⅣA期宮頸鱗狀細胞癌患者隨機分組，32例患者進入NACT＋放療組，該組患者在經BOMP（博來黴素＋長春新鹼＋絲裂黴素＋順鉑）方案化療3個療程後接受常規放療；29例患者進入放療組，接受常規放療。研究結果表明，NACT＋放療組的化療有效率為72%，但NACT＋放療組和單純放療組的5年生存率、遠處轉移發生率差異無統計學意義（42.6%比52.3%，P＝0.911；25%比17%，P＝0.460）。該研究指出，儘管NACT組化療的緩解率高，但與單純放療相比，BOMP化療聯合放療並未提高LACC患者的生存期，且NACT不能降低遠處轉移的發生率，故不推薦BOMP方案作為LACC的NACT策略。
Symonds等為評估研究組是否比單純放療組有生存優勢，對204例巨塊型ⅡB～ⅣA期宮頸癌進行多中心隨機研究，給予研究組3個週期的NACT（氨甲蝶呤100mg/m2＋順鉑50mg/m2，間隔2周）後行放療，結果顯示NACT組和單純放療組治療結束時的臨床完全緩解率分別為45%和33%，中位生存時間分別為125周和111周，兩組臨床無瘤比率的估計比值比為1.73（P＝0.07），估計病死率比值為0.79（P＝0.19）。該研究認為，NACT沒有增加放療的近期和遠期毒性，但間隔14d的NACT對生存期的延長差異無統計學意義，建議若行NACT可間隔7～14d，化療後4～6周內開始放療或手術。
Sundfor等在一項多中心隨機分組研究中共入組43例ⅢB～ⅣA期患者，NACT組採用順鉑＋氟尿嘧啶方案（順鉑100mg第1天＋氟尿嘧啶1000mg/m2第1～5天，120h靜脈滴注，每3周1次，共3個週期），與單純放療組相比，兩組局部復發、遠處轉移和生存率比較差異無統計學意義。Kumar等對184例ⅡB～ⅣA期宮頸鱗狀細胞癌進行隨機分組，研究組接受博來黴素＋異環磷酰胺＋順鉑NACT2療程後行放療（CT-RT組），對照組為單純放療（RT組），研究組和對照組4年生存率分別為38%及36%（P＝0.59），與Sundfor等結論一致。
2002年的一項針對隨機對照研究的薈萃分析進一步表明NACT後放療與單純放療相比療效未見優勢。該薈萃分析綜合了15個隨機研究結果，所包含的不同研究之間異質性較大，結果提示NACT後放療的風險比為1.01（95%CI0.73～1.05，P＝0.913），認為NACT與放療組的預後相當。亞組分析顯示，高劑量、短週期的NACT在一定程度上有益（HR＝0.88，95%CI 0.73～1.05；HR＝0.80，95%CI 0.66～1.15），5年生存率較對照組可分別提高4%和8%，提示改進後的NACT可能會帶來更多生存效益。
對於晚期體弱難以耐受CCRT者，有研究報道了NACT序貫單純放療的耐受性和療效。Dastidar等在一項ⅡB～ⅣA期宮頸癌NACT聯合放療與CCRT療效對比的研究中，NACT組的200例患者接受3個週期的NACT（順鉑＋博來黴素＋長春新鹼）然後進行體外＋近距離放療，對照組390例患者行CCRT（順鉑40mg/周增敏化療）。研究結果發現，兩組ⅣA期患者中均無完全緩解病例，NACT組與CCRT組在ⅡB、ⅢA和ⅢB期的完全緩解率分別為50.8%比44.3%（P＝0.201）、81%比94%（P＝0.874）、20%比18.4%（P＝0.776），差異均無統計學意義。治療中NACT組耐受良好，未發現3或4級的胃腸道、皮膚和泌尿系不良反應，而CCRT組多見胃腸道毒性與血液毒性。該研究指出，對於LACC，NACT聯合單純放療與標準CCRT的同樣有效，且耐受性好。對於體弱或有合併症預計難以耐受CCRT者，可以考慮採用NACT＋放療的策略。但這只是近期隨訪結果，需對研究對象長期隨訪才能明確兩組間遠期生存的差異。
2.NACT聯合CCRT
自1999年5項大型隨機分組研究結果公佈，CCRT被美國國家癌症研究所推薦為LACC的標準治療方法。關於CCRT前NACT的意義和安全性也有較多研究進行探討。宮頸癌的NACT化療方案多為以順鉑為基礎的聯合用藥，既往應用較多的有順鉑＋長春新鹼＋博萊黴素、博萊黴素＋長春新鹼＋絲裂黴素＋順鉑、博萊黴素＋氨甲蝶呤＋順鉑，而隨著腫瘤學的發展和化療藥物的研究，更多新的NACT方案開始用於臨床，如杉醇＋順鉑、紫杉醇＋卡鉑、紫杉醇＋奈達鉑等。
Singh等在ⅡB～ⅣA期宮頸癌NACT＋CCRT的研究中，給予劑量密集NACT（紫杉醇60mg/m2＋卡鉑血藥濃度時間曲線下面積＝2，每週1次）治療6周，NACT後28例患者中24例接受了CCRT（體外放療劑量：50.4Gy，腔內放療劑量：21Gy，同步化療：順鉑40mg/m2，每週1次，共6周），結果顯示有23例宮頸癌完全緩解。治療中最常見的不良反應是血液系統毒性，主要表現為3級或4級的中性粒細胞減少。該研究認為以紫杉醇＋卡鉑為基礎的劑量密集型NACT方案＋CCRT，在中晚期宮頸癌中具有較高的緩解率，相關毒性反應可以耐受。
McCormack等的一項Ⅱ期研究中，46例ⅠB2～ⅣA期患者行NACT［紫杉醇（80mg/m2）＋卡鉑（血藥濃度時間曲線下面積＝2）靜脈化療，每週1次，共6次］後，接受CCRT［順鉑40mg/（m2·周），體外放療劑量：50.4Gy，聯合後裝腔內治療］。結果顯示，NACT後緩解率為70%，CCRT後12周時緩解率為85%。3年總生存率和無進展生存率分別為68%和67%。NACT後有1例因病情迅速進展而停止治療；1例局部穩定，但出現新發淋巴結轉移；1例於CCRT後進展。NACT期間3或4級毒性反應發生率為20%，CCRT為52%。結論指出，劑量密集NACT＋CCRT的緩解率較好。NACT的毒性反應可耐受，且不影響CCRT，98%的患者可在50d內完成放療，78%接受至少4次順鉑同步化療，50%能接受5次，該研究認為此方法是可行的。
De Azevedo等進行的一項Ⅱ期研究對50例LACC患者（FIGOⅠB2～ⅣA期）進行NACT＋CCRT，NACT採用順鉑35mg/m2（靜脈滴注＞1h）＋吉西他濱1000mg/m2（靜脈滴注，30～60min）第1，8天化療2個週期，兩次化療間隔21d，然後接受標準的CCRT：盆腔四野箱式放療總劑量50.4Gy，每週一至週五每日1.8Gy，共28次，腔內近距離放療4次，A點28Gy，同步行順鉑40mg/m2（＞1h）每週1次。研究結果顯示，血液毒性和胃腸道反應最常見，多數不良反應可控。1例患者死於嘔吐和脫水，1例患者CCRT後即行全子宮切除術，其餘48例患者的總緩解率為81%，1年和3年無進展生存率分別為73.4%和53.9%，總生存率分別為93.9%和71.3%。該研究指出，對於LACC患者來說NACT聯合CCRT是可行且可耐受的，但因無對照，不能明確NACT＋CCRT與單純CCRT相比較的優勢。該作者在另一個回顧性分析中指出，對疾病進展風險小的宮頸癌，研究結果增加了NACT作為此類患者可選擇的前期治療。
Narayan等回顧性分析了723例ⅡB～ⅢB期中晚期宮頸癌患者的生存結果。患者分為NACT＋CCRT組和CCRT組。NACT為TPF（紫杉醇175mg/m2第1天＋順鉑40mg/m2第1～2天＋5-氟尿嘧啶750mg/m2第1～3天）或PF（順鉑40mg/m2第1～2天＋5-氟尿嘧啶750mg/m2第1～3天），每3周1次，共2次。末次化療後3周左右開始CCRT（外照射總劑量50Gy，每次200ｃGy，每週5次，共5周25次，1～2周後行腔內治療）。結果顯示，與CCRT組相比，NACT＋CCRT組5年無病生存率更高（58.3%比41.8%，P＝0.001）。NACT＋CCRT組和CCRT組的中位總生存期分別為52和48個月（P＝0.689）。另外，多因素分析顯示血紅蛋白水平、體外和腔內放療間隔、NACT類型是影響宮頸癌放療患者生存預後的因素。在放療條件相對短缺時，等待放療可能需要很長時間，在不影響總的治療結果的前提下，可以考慮NACT＋CCRT的治療策略。
3.小結
LACC是宮頸癌治療的難點及重點，目前的標準治療仍然是CCRT。NACT在宮頸癌中開展了較多研究，總體而言，NACT可以縮小局部腫瘤，NACT後無論序貫單純放療還是CCRT，患者基本能夠耐受，但未延長患者的總生存期。亞組分析表明，高劑量強度、短週期的NACT可能有助於改善預後。另外對於晚期、體弱難以耐受CCRT者，先行化療序貫單純放療的療效與CCRT相當，但嚴重不良反應更少，患者耐受性更好，也是值得探討的策略。
目前三維調強放療應用越來越多，制定放療計劃的所需時間較長，中晚期宮頸癌患者常可能出現出血和疼痛，在等待放療計劃期間先行NACT以縮小局部腫瘤，可能減少大出血風險，緩解症狀，但目前研究表明並不能改善生存，因此根治性放療前應用NACT尚不作為常規臨床治療方法，如何選擇適合NACT的患者，如何發現NACT不敏感的患者而儘早採取其他方案治療尤為重要。有研究表明腫瘤大小和病理類型可能與NACT療效有關。近年國內外學者也做了大量研究試圖找出NACT療效相關的分子標誌物，作為預測指標篩選出可能從NACT中獲益的患者，但其特異性和敏感性仍有待研究。
總之，NACT的作用需要更多循證依據來證明，如何判斷患者是否能從NACT序貫放療或放化療中獲益，放療前NACT的方案如何設計等，都值得進一步研究。
文章節選自：醫學綜述 2018 年5月第24 卷第10 期
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