使用中醫中藥治療慢性B型肝炎的三個小目標

在臨床上,我們經常會遇到許多尋求用中醫中藥治療慢性乙型肝炎的患者,他們經常會問我,

用中醫中藥治療乙型肝炎,需要治療多久,治療的目標是什麼。毫無疑問,這是一個嶄新的問題,也是一個前人沒有遇到過,沒有思考過的問題。

由於我做的是基於證據的中醫學,所以我認為我們不能僅憑患者自我感覺是否舒服來判斷治療終點,而必須要和干擾素,核苷類似物例如長效聚乙二醇(PEG IFN),恩替卡韋,替諾福韋一樣設立同樣嚴謹的治療終點。

美國肝病研究協會(AASLD)和歐洲肝病協會(EASL)發佈的指南認為,對於通過一段時間的連續監測證實HBeAg監測不到,ALT正常,HBV DNA≤10的3次方者,不建議進行治療。

所以,我們也可用將肝腎功能正常,HBeAg監測不到,HBV DNA監測不到作為中醫中藥治療慢性乙肝干預的三個小目標,至於HBsAG的轉陰,這雖然是終極目的,但是PEG IFN治療5年後在服用人群中的轉陰率也只有12%,阿德福韋治療5年後也只有5%,恩替卡韋治療6年後只有6%,替諾福韋治療5年後只有8%,這些都是在幾個億美金支持下研發出來的產品,它們的5年HBsAG也很低,所以,我們也不能苛求中醫中藥治療有太高的HBsAG的轉陰率,而且能夠堅持服用5年以上中藥的慢性乙型肝炎患者也很少,所以,在數據不充分的情況下,不建議將HBsAG轉陰作為中醫治療的常規目標。

但是,根據我的臨床觀察,肝腎功能正常,HBeAg監測不到,HBV DNA監測不到,這三個小目標,使用中醫中藥還是可以做到的,現在就讓我們來詳解三個小目標。

使用中醫中藥治療慢性乙型肝炎的三個小目標

乙肝病毒

1、第一個小目標:肝腎功能正常

嚴格來說,就是讓谷丙轉氨酶(ALT)和穀草轉氨酶(AST)迴歸正常值。

ALT和AST均為非特異性的細胞內功能酶,正常時血清的含量很低,但當肝細胞受損時,肝細胞膜的通透性增加,胞漿內的ALT和AST釋放入血漿,導致血清ALT和AST增高。ALT在血漿中的半衰期為47小時,AST在血清中的半衰期為15小時,因此ALT是測定肝細胞損傷的一個相當靈敏的指標。在中等度肝細胞損傷時,ALT的漏出率遠遠大於AST,血清ALT/AST的比值增高;但在嚴重肝細胞損傷時,線粒體膜也會出現損傷,可導致線粒體內的AST的釋放,於是出現AST/ALT的比值增高。

在慢性乙型肝炎中,比較容易出現的是轉氨酶輕度上升或者正常,ALT/AST>1,若AST升高比ALT增高快,就會出現ALT/AST<1,提示慢性肝炎有步入活動期的可能。

從多中心的臨床隨機對照試驗來比較,在治療一年後,接受PEG IFN治療的34%~39%的人群可以實現這個目標,接受拉米夫定治療的41~79%的人群可以實現這個目標,接受阿德福韋治療的48~77%的人群可以實現這個目標,接受恩替卡韋治療的68~78%的人群可以實現這個目標,接受替比夫定治療的60~88%的人群可以實現這個目標,接受替諾福韋治療的68%~76%的人群可以實現這個目標。

這也是中醫中藥比較容易實現的一個目標,從我自己接手的慢性乙型肝炎病例,觀察下來,大概在1~6個月之間,都可以實現這個目標,但是,因為缺乏鉅額經費的投入,所以沒有辦法進行多中心的隨機對照研究,所以,在實現這個目標上,中醫中醫是不是比其他療法更加有效,亟待觀察。

同時我們使用中醫中藥治療,還需要觀察患者的腎功能,在整個治療週期內肌酐和血尿素氮都必須保持在正常範圍內,一般來說,我會叮囑患者在治療期間一個月複查一次肝腎功能,這是對患者的負責,也是醫師的自我保護。

使用中醫中藥治療慢性乙型肝炎的三個小目標

肝臟

2、第二個目標:HBV-DNA<1x10的3次方拷貝/ml

這是我們觀察慢性乙型肝炎最重要的指標,因為HBV-DNA的水平與肝損傷程度及進展風險有關,它是判斷乙肝病毒有無複製的金指標。

HBV-DNA全稱是乙肝病毒脫氧核糖核酸,核酸是病毒的核心部分、病毒的基因都在這裡,沒有核酸,病毒就不能繁衍複製了。

我們可以將慢性乙型肝炎分為相對複製期和相對非複製期。

所謂慢性乙型肝炎相對複製期是指血清內存在HBeAg,HBV-DNA複製水平超過10的3次方~4次方拷貝,有時超過10的9次方拷貝,在肝內可以檢測到肝細胞內核衣殼抗原(主要是乙型肝炎核心抗原HBcAg),有高度傳染性,一般會伴隨肝損傷。

而相對非複製期,缺乏HBeAg,存在抗-HBC,HBV-DNA低於閥值(HBV-DNA<1x10的3次方拷貝/ml),此時病毒複製不再活躍了,危害也隨之減輕,非複製期多見於輕度慢性肝炎或者是無活動性乙型肝炎攜帶者。

在常見的西醫抗乙肝病毒藥物中,若把

HBV-DNA低於閥值設置為一個目標在治療一年後——接受PEG IFN治療的人群中,HBeAg陽性的患者,10%~25%可以實現這個目標,HBeAg陰性的患者,63%的患者可以實現這個目標;接受拉米夫定治療的患者,HBeAg陽性的患者,36%~44%可以實現這個目標,HBeAg陰性的患者,62%-73%的患者可以實現這個目標;接受阿德福韋治療的患者,HBeAg陽性的患者,13%~21%可以實現這個目標,HBeAg陰性的患者,48%-77%的患者可以實現這個目標;接受恩特卡韋治療的患者,HBeAg陽性的患者,67%的患者可以實現這個目標,HBeAg陰性的患者,90%的患者可以實現這個目標;接受替比夫定治療的患者,HBeAg陽性的患者,60%的患者可以實現這個目標,HBeAg陰性的患者,88%的患者可以實現這個目標;接受替諾福韋治療的患者,HBeAg陽性的患者,76%的患者可以實現這個目標,HBeAg陰性的患者,93%的患者可以實現這個目標。

由上可見,對於HBeAg陽性的患者,現有的西醫療法,一年內的HBV-DNA低於閥值的比例依然不能讓人滿意,最高也只有替諾福韋的76%,那麼中醫療法一年內HBV-DNA低於閥值的比例是多少呢?目前尚沒有大規模的統計學分析報告。從我個人接手的病例看,有3個月達到目標的,也有6個月達到目標的,但是,中醫所遇到的問題是,由於沒有資金支持,只能對動輒需要幾個億美元的多中心隨機對照研究望洋生嘆!而且我悲觀地認為,由於沒有中醫經典方無法得到專利保護,所以,也不會有任何藥企有任何動力來投入做這個試驗。所以這個試驗是遙遙無期了!

所以,中醫個人能做的只是盡力幫助向自己尋求治療的患者,當然,願意像服用西藥一樣持續服用1年以上中藥的患者,寥寥無幾。所以,中醫必須要讓患者在2個月內見到HBV-DNA持續下降的效果,他們才會有動力繼續治療下去。

使用中醫中藥治療慢性乙型肝炎的三個小目標

乙肝病毒

3、第三個目標:HBeAg轉陰

HBeAg,又叫乙型肝炎E抗原,是乙肝病毒核心顆粒中的一種可溶性蛋白質。

HBeAg的出現與病毒高水平復制初始相一致,HBeAg陽性提升能夠在血循環中檢測到完整的病毒顆粒和HBV-DNA(不能合成HBeAg的前核心區突變,也就是出現了分子變異的患者例外)。

也就是說HBeAg是病毒高水平復制的象徵,也是大三陽和小三陽之間的分野,在大三陽中HBeAg是陽性,在小三陽中HBeAg是陰性,HBeAg陽性意味著病毒複製處於比較活躍的狀態。

當然,現代研究發現HBV基因組會發生變異,HBeAg的HBV DNA區域位於前C區,其中一些變異會使得前C區出現變異,且不能分泌HBeAg。這些患者雖然HBeAg為陰性,但是HBV-DNA依然處於高複製的狀態這類患者極易進展為肝硬化,所以判斷病毒是否處於活躍狀態,不能以HBeAg為金指標,而必須以HBV-DNA<1x10的3次方拷貝/ml為金指標。

當然, HBeAg轉陰且抗-HBe轉陽,稱為 HBeAg血清學轉換,它依然是現代抗乙肝病毒藥物的目標之一,一般來說,即使是干擾素或者核苷類藥物,也需要持續使用2年後才能實現這個目標。拉夫米定口服5年達到50%,阿德福韋口服3年達到43%,恩特卡韋2年可以達到31%,6年可以達到44%,替比夫定2年可以達到30%,替諾福韋5年可以達到40%。

由於沒有大規模的數據支撐,以及部分患者和部分中醫師篤信一劑知,二劑已,三劑服後瘥,所以鮮有患者像服用西藥一樣堅持服用中藥五年,所以最有效的中醫方案治療慢性乙型肝炎的 HBeAg轉陰效率究竟是多少,患者耐受性如何,病毒耐藥率是多少,HBeAg血清學轉換率是多少,這些問題目前都沒有答案。

而且由於研發中醫複方類產品,很難得到專利保護(廠家加一味或者減一味藥,專利就失效了,研發者的心血瞬間蕩然無存),再加上國內藥企不太願意投入資金去開發原研藥,所以,對於這些問題,我悲觀地感覺,很難看到答案了。

但是,我們日常接診患者,依然要儘量以實現上述三個小目標為我們的治療終點。


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