看到標題，可能有人心裡會有疑惑：每個藥店都能買到的感冒藥，還能上化學頂刊？
看到這裡，諸位或許能猜到，應該是有人研究出了能直接打擊感冒病毒的小分子了。確實如此，來自英國帝國理工學院的Roberto Solari和Edward W. Tate前不久在Nature Chemistry 上發表文章，報道了能阻止鼻病毒複製的N-肉豆蔻酰轉移酶（N-myristoyltransferase，NMT）抑制劑IMP-1088的研發過程。
咱們先來了解一下RV的複製過程。作者給出的配圖簡潔明瞭，RV在宿主細胞內合成蛋白，在宿主細胞NMT的作用下形成衣殼前體（VP0-VP4），這些衣殼前體進一步組裝形成病毒衣殼，病毒衣殼在整合了RNA後最終形成具有感染性的病毒。
作者選擇的攻擊靶標就是幫助形成衣殼前體的NMT。作者在前期進行NMT抑制劑高通量篩選時得到了一個抑制能力較弱的化合物IMP-72。通過結合模式的分析，作者認為IMP-72的結合位點和之前他們報道的喹啉類NMT抑制劑有所不同。為此，他們製備了一個結構簡單的喹啉衍生物IMP-358，並在IMP-358和IMP-72共同存在的情況下檢測了NMT的活性。結果表明，IMP-72的活性大幅提高。由於IMP-72的分子量比較小，作者就採用片段組合的優化策略，將IMP-72和配體效率更高，溶解度更好的三甲基吡唑進行拼合，得到了活性提高上千倍的IMP-917。作者又隨手丟出了這幾個化合物和NMT的共晶結構來闡明其微觀作用模式。
在對IMP-72進行優化的時候還得到了活性提高的化合物IMP-994。既然是片段拼合的優化策略，乾脆就一拼到底，最終攢出了活性水平達到皮摩爾級別的強力抑制劑IMP-1088。作者從親和力常數（KD）和半數抑制濃度驗證了皮摩爾級別的作用強度，並依然用小分子-蛋白共晶手段闡明瞭IMP-1088和NMT的作用方式。
超強NMT抑制劑IMP-1088被研發出來後就要對其詳細的生物學效應進行評價啦。作者利用化學蛋白質組學技術和Western Blot實驗驗證了IMP-1088對宿主細胞衣殼蛋白的肉豆蔻酰化抑制作用。
更厲害的還在後面，作者通過實驗證明了IMP-1088能阻止感染病毒的細胞發生細胞病變，並且在相同測試濃度下對非染毒細胞無增殖抑制作用。並且，IMP-1088還能抑制細胞內感染病毒的生成。這化合物的抗病毒作用算是被坐實了。
最後作者還不忘記小小的探討一下化合物抗病毒的機制。有別於多數抗病毒藥物，IMP-1088既不抑制病毒RNA生成也不抑制蛋白轉錄，這化合物抑制的是非活性病毒顆粒的聚集組裝過程。有圖為證：
文章介紹完了，照例談談本君的感受吧。第一個感覺是這文章怎麼會發在Nat. Chem.上，發在Nat. Chem. Biol.上更合適吧，畢竟這篇文章最大的亮點在於超強的體外活性和機制相對新穎的抗病毒作用，單從化學部分來講都是標準操作，沒見到什麼神來之筆。第二個感覺就是這文章簡直是全方位無死角打擊，經常用兩種不同實驗方法驗證一個觀點，邏輯縝密，難挑瑕疵，發Nat. Chem. 絕對是實力使然。第三個感覺有點八卦，本君從心裡認為這個化合物代號真吉利啊，“1088”—“藥靈發發”—“藥物靈驗，發發文章”……以後大家選化合物名字的時候別忘了看看代號啊，選個吉利點的……當然了，英國人念起“1088”來完全是另外一碼事，但代號吉利點總不是什麼壞事，對吧？
原文：
Fragment-derived inhibitors of human N-myristoyltransferase block capsid assembly and replication of the common cold virus
Nat. Chem., 2018, 10, 599–606, DOI: 10.1038/s41557-018-0039-2
（本文由樂只君子供稿）
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