張正善教授表示，煙霧病主要分佈在中日韓三國，和發病率最高的日本相比，美國的煙霧病發病率只有十分之一。張正善教授介紹了煙霧病相關易感基因的研究進展，團隊共發現了煙霧病12個關鍵的可疑基因。中國煙霧病患者的p.R4810K突變率遠高於正常人群，可以用來篩查煙霧病，p.R4810K突變與中國煙霧病患者的易感性相關。
發言要點如下（已獲發言者審核修改）
一、遺傳因素與煙霧病密切相關
煙霧病是兒童缺血性腦卒中最常見的原因之一，也是成人腦缺血的重要原因之一，發病率逐年升高且患病率高於預期，但病因及發病機制不明，來自流行病學與分子生物學的證據顯示，遺傳因素與煙霧病密切相關。
煙霧病多發於亞洲地區黃種人，主要分佈在中日韓三國，在歐美國家比較少見，約為日本患病率的1/10。
家族性煙霧病患者佔一定比例。日本學者發現，同卵雙胞胎同時罹患煙霧病的概率為80%；煙霧病患者同胞及其後代罹患煙霧病的風險比一般人群分別要高42倍和34倍；
煙霧病的遺傳模式為多基因遺傳或低外顯率的常顯遺傳，以上流行病學證據揭示了煙霧病易感基因的存在。
二、對易感基因的研究方法
第一種方法是連鎖分析：基於煙霧病家系的研究。3p24.2-p26、6p25（D6S441）、8q23、17q25與家族性煙霧病易感性連鎖，12p12可能與家族性煙霧病易感性連鎖（尚不明確）；第二種方法是相關分析，基於病例-對照的研究；第三種是連鎖分析+相關分析+基因註釋。後兩種方法定位到易感基因，早期是日韓學者在做，近年來國內也做得越來越多了。
三、目前報道中的四大類易感基因
1.免疫相關基因：人類白細胞抗原（HLA）基因
目前對HLA的研究只到這個階段，沒有進行深入的功能方面的研究。
2.血管平滑肌功能相關基因，目前主要涉及四類：第一類是金屬蛋白酶（MMP）／金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）據目前國內外報道，MMP-3、MMP-9、MMP-2、TIMP-2基因可能和煙霧病相關，我們猜測致病機理是MMP-TIMP表達失衡導致的平滑肌細胞異常增殖、遷移以及血管過度重塑；
第二類是GUCY1A3，發現於歐美白種人，主要影響NO的信號傳導通路，錯義突變和單倍劑量不足引起NO信號中斷，導致平滑肌鬆弛障礙。研究表明這個基因位點的突變和煙霧病患者中高血壓人群有一定相關性；
第三類是肌動蛋白α2（ACTA2），多見於歐美人群，不是中國人和日本人的主要相關基因，主要影響動脈內膜平滑肌細胞異常增生，與煙霧病的發生和病情進展相關；
第四類是Raptor，在東亞煙霧病患者中普遍存在，在白種人煙霧病患者中未檢測到，和HLA I類抗原介導的平滑肌細胞和內皮細胞的增殖以及干擾素-C介導的內膜擴張相關。
3.血管新生／血管生成相關基因，主要有四類，如下
4.其他功能尚不明確的基因比如RFN213、CCER2。RNF213是目前唯一一個經過全基因組關聯研究及外顯子測序研究雙重確認的煙霧病易感基因，多項研究證實RNF213基因多樣性與煙霧病發病風險相關，且其基因突變譜在不同人群中有差異。可作為煙霧病的一種生物標誌物，用於早期診斷以及疾病篩查、煙霧病的疾病譜和亞型分型、煙霧病自然史的研究。
p.R4810K（c.14576G>A）位點的基因多態性是廣泛存在於東亞人群中的基礎性突變。p.R4810K位點的變異率在中日韓煙霧病患者中並不相同，日本：60-90%，韓國：73-79%，中國：13-31.4%，變異引發煙霧病的發病率在不同國家中也有不同；並且在中國人群中發現了數個日韓人群中沒有的新突變。總體而言，中國煙霧病患者的遺傳背景較日本及韓國更加複雜。
四、目前國內對RNF213與煙霧病的研究情況（重點談p.R4810K的突變）
除了煙霧病之外，p.R4810K位點的基因多態性還和非煙霧病性顱內大動脈狹窄／閉塞（ICASO）相關。
五、RNF213功能研究
RNF213的功能是表達RNF213蛋白。p.R4810K突變並沒有影響RNF213基因的轉錄水平和RNF213蛋白的泛素化功能，但會導致血管內皮細胞的血管生成活性和細胞增殖降低（可能和ATP酶的功能有關）。
RNF213敲除血管內皮細胞：細胞增殖和血管生成活性明顯減少，伴有多數MMP基因表達上調，TIMP2表達也上調（目前有爭議）；
RNF213敲除小鼠：結紮股動脈建立的後肢慢性缺血小鼠模型實驗，敲除RNF213的小鼠血管增生較對照組明顯增強，表明RNF213基因異常表達可能在慢性缺血後異常血管網的發生發展中起到重要作用，但具體機制目前尚不明確。
RNF213敲除斑馬魚：頭部血管中有芽生血管、血管增生和血管管徑的不規則。
研究顯示，RNF213主要表達於小鼠的脾臟以及粒細胞等成熟的免疫組織，脾池是內皮細胞募集分化為成熟內皮細胞的主要場所，參與脈管系統等形成
六、最新進展
GWAS發現除了RNF213之外還有至少12個基因是煙霧病的易感基因，最新的研究我們發表在了Stroke上，希望大家繼續關注。
我們對於煙霧病的遺傳學的探索還只是冰山一角，還有更多的未知需要我們探索，大家一起努力。
受訪者簡介
掃碼：神外手術信息匹配
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