张正善教授表示，烟雾病主要分布在中日韩三国，和发病率最高的日本相比，美国的烟雾病发病率只有十分之一。张正善教授介绍了烟雾病相关易感基因的研究进展，团队共发现了烟雾病12个关键的可疑基因。中国烟雾病患者的p.R4810K突变率远高于正常人群，可以用来筛查烟雾病，p.R4810K突变与中国烟雾病患者的易感性相关。
发言要点如下（已获发言者审核修改）
一、遗传因素与烟雾病密切相关
烟雾病是儿童缺血性脑卒中最常见的原因之一，也是成人脑缺血的重要原因之一，发病率逐年升高且患病率高于预期，但病因及发病机制不明，来自流行病学与分子生物学的证据显示，遗传因素与烟雾病密切相关。
烟雾病多发于亚洲地区黄种人，主要分布在中日韩三国，在欧美国家比较少见，约为日本患病率的1/10。
家族性烟雾病患者占一定比例。日本学者发现，同卵双胞胎同时罹患烟雾病的概率为80%；烟雾病患者同胞及其后代罹患烟雾病的风险比一般人群分别要高42倍和34倍；
烟雾病的遗传模式为多基因遗传或低外显率的常显遗传，以上流行病学证据揭示了烟雾病易感基因的存在。
二、对易感基因的研究方法
第一种方法是连锁分析：基于烟雾病家系的研究。3p24.2-p26、6p25（D6S441）、8q23、17q25与家族性烟雾病易感性连锁，12p12可能与家族性烟雾病易感性连锁（尚不明确）；第二种方法是相关分析，基于病例-对照的研究；第三种是连锁分析+相关分析+基因注释。后两种方法定位到易感基因，早期是日韩学者在做，近年来国内也做得越来越多了。
三、目前报道中的四大类易感基因
1.免疫相关基因：人类白细胞抗原（HLA）基因
目前对HLA的研究只到这个阶段，没有进行深入的功能方面的研究。
2.血管平滑肌功能相关基因，目前主要涉及四类：第一类是金属蛋白酶（MMP）／金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）据目前国内外报道，MMP-3、MMP-9、MMP-2、TIMP-2基因可能和烟雾病相关，我们猜测致病机理是MMP-TIMP表达失衡导致的平滑肌细胞异常增殖、迁移以及血管过度重塑；
第二类是GUCY1A3，发现于欧美白种人，主要影响NO的信号传导通路，错义突变和单倍剂量不足引起NO信号中断，导致平滑肌松弛障碍。研究表明这个基因位点的突变和烟雾病患者中高血压人群有一定相关性；
第三类是肌动蛋白α2（ACTA2），多见于欧美人群，不是中国人和日本人的主要相关基因，主要影响动脉内膜平滑肌细胞异常增生，与烟雾病的发生和病情进展相关；
第四类是Raptor，在东亚烟雾病患者中普遍存在，在白种人烟雾病患者中未检测到，和HLA I类抗原介导的平滑肌细胞和内皮细胞的增殖以及干扰素-C介导的内膜扩张相关。
3.血管新生／血管生成相关基因，主要有四类，如下
4.其他功能尚不明确的基因比如RFN213、CCER2。RNF213是目前唯一一个经过全基因组关联研究及外显子测序研究双重确认的烟雾病易感基因，多项研究证实RNF213基因多样性与烟雾病发病风险相关，且其基因突变谱在不同人群中有差异。可作为烟雾病的一种生物标志物，用于早期诊断以及疾病筛查、烟雾病的疾病谱和亚型分型、烟雾病自然史的研究。
p.R4810K（c.14576G>A）位点的基因多态性是广泛存在于东亚人群中的基础性突变。p.R4810K位点的变异率在中日韩烟雾病患者中并不相同，日本：60-90%，韩国：73-79%，中国：13-31.4%，变异引发烟雾病的发病率在不同国家中也有不同；并且在中国人群中发现了数个日韩人群中没有的新突变。总体而言，中国烟雾病患者的遗传背景较日本及韩国更加复杂。
四、目前国内对RNF213与烟雾病的研究情况（重点谈p.R4810K的突变）
除了烟雾病之外，p.R4810K位点的基因多态性还和非烟雾病性颅内大动脉狭窄／闭塞（ICASO）相关。
五、RNF213功能研究
RNF213的功能是表达RNF213蛋白。p.R4810K突变并没有影响RNF213基因的转录水平和RNF213蛋白的泛素化功能，但会导致血管内皮细胞的血管生成活性和细胞增殖降低（可能和ATP酶的功能有关）。
RNF213敲除血管内皮细胞：细胞增殖和血管生成活性明显减少，伴有多数MMP基因表达上调，TIMP2表达也上调（目前有争议）；
RNF213敲除小鼠：结扎股动脉建立的后肢慢性缺血小鼠模型实验，敲除RNF213的小鼠血管增生较对照组明显增强，表明RNF213基因异常表达可能在慢性缺血后异常血管网的发生发展中起到重要作用，但具体机制目前尚不明确。
RNF213敲除斑马鱼：头部血管中有芽生血管、血管增生和血管管径的不规则。
研究显示，RNF213主要表达于小鼠的脾脏以及粒细胞等成熟的免疫组织，脾池是内皮细胞募集分化为成熟内皮细胞的主要场所，参与脉管系统等形成
六、最新进展
GWAS发现除了RNF213之外还有至少12个基因是烟雾病的易感基因，最新的研究我们发表在了Stroke上，希望大家继续关注。
我们对于烟雾病的遗传学的探索还只是冰山一角，还有更多的未知需要我们探索，大家一起努力。
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