元朝末年官府不但吏治腐敗、橫徵暴斂，還執行民分四等的民族壓迫政策，南方漢人連名字都不許有。在階級剝削和民族壓迫雙重壓迫下，廣大貧苦農民為了生存下去，只能奮起反抗揭竿而起。至正十一年（1351年）5月韓山童、劉福通在河南地區組織白蓮教的的民眾，以“石人一隻眼，挑動黃河天下反”為口號，發動紅巾軍抗元暴動起義。為元末農民大起義拉開帷幕，天下豪傑頓時競相響應，徐州芝麻李、南陽布王三、荊樊孟海馬、濠州郭子興、蘄、黃彭瑩玉、徐壽輝也相繼起兵反元。幾個月內黃河、長江、淮河流域，到處都是揭竿而起的農民起義軍。
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進入至正十二年（1352年）以後，天下形勢突然發生變化，5月元四川參政知事答失八都魯率軍破襄陽，將義軍布王三殺害。8月蒙元丞相脫脫帶領元軍攻克重鎮徐州，擒殺義軍首領芝麻李，將徐州城內軍民屠殺一空。11月元將火尼赤破瑞州殺彭瑩玉，徐壽輝被迫帶領殘軍躲進漢水周邊的大山裡打游擊。濠州的郭子興也在元軍重重圍困下，苦苦支撐。劉福通率領主力紅巾軍被元軍主將赫斯虎赤率領三十萬大軍壓縮在河南南部地區。在元軍與漢人地主武裝聯合鎮壓下，聲勢浩大的抗元農民大起義轉眼進入了低潮。
時間進入至正十三年（1353年）正月，江蘇泰州的販賣私鹽的張士誠，因不甘心受當地官府壓迫，帶領弟弟張士義、張士德等18人發起反元起義。他們殺死當地官府酷吏，組織廣大貧苦鹽民，接連攻佔了泰州、興化等地，隊伍很快發展到1萬多人。張士誠兩度拒絕元高郵知府李齊花言巧語的招降，並在正十三年（1353年）五月張士誠起兵攻破興化和高郵兩座城池。眼看地盤日益擴大的張士誠心花怒放，又沒有謀臣幕僚告訴他說“深挖洞、廣積糧”的重要性。於是在正十四年（1354年）正月，張士誠在高郵高調稱王“誠王”，國號大周，更改年號“天佑”。
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高郵城本來就處於京杭大運河的中斷，被張士誠佔領後，元朝的漕運頓時南北中斷，元朝如鯁在喉。張士誠再高調稱王，元順帝頓時大怒，命令丞相脫脫召集傾國之兵去討伐張士誠。至正十四年（1354年）九月蒙元丞相脫脫率領從西域等各行省徵調的40萬精銳正規軍，號稱百萬一路殺向高郵城。十一月元軍大軍在脫脫率領下進入大周國境後，一面派重兵將高郵城重重圍困，一面分兵將高郵附近的城池逐一攻破，使高郵成為一座孤城。
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城牆上饒是生性豪俠仗義的張士誠，面對遮天蔽野的蒙元軍隊，也嚇得面如土色。但是在高郵城被40萬元軍圍困40多天後，眾將士紛紛向他建議，投降活命的時候，他心裡非常清楚，元軍想招降他們的話，早就派遣使者進城了。元丞相脫脫是鐵心要將高郵城內的人，全部殺掉殺一儆百。張士誠索性心一橫堅決抵抗到底，不但每天堅持給手下打氣，張士誠三兄弟每天還輪流蹲守在城牆上督戰。
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元軍在丞相脫脫的督促下，架起雲梯、鵝車日夜拼命攻城，張士誠帶領城內軍民拼死死守支撐，高郵城內軍民堅持了三個多月後，滾木礌石等軍需物資消耗殆盡，軍中糧草也所剩無多，守城的軍士只剩下數千人，高郵城存亡已危在旦夕。心灰意冷的張士誠，這天走上城牆巡視，他突然發現城外元軍與往日有所不同，各營盤轅門不時有人進出，警戒也不像以往那樣森嚴。張士誠敏銳感覺到城外元軍，一定是發生重大變故，連夜安排細作攜帶大量金銀出城，去查探元軍發生變故的原因。
第二天細作回城報告說：元廷內部官員彈劾丞相脫脫：“不但三個月時間未能消滅反賊，還將大量的國家財產裝入自己腰包，大量任用自己私人當官。”元順帝相信後，下旨免去脫脫的兵權，後來脫脫在去被押往吐蕃途中被毒酒賜死。另安排左丞相太不花、平章月闊察兒和知樞密院事雪雪代替脫脫領兵。現在元軍兵營一片大亂，元軍部大部都是脫脫從各地招來的，相互都不相同屬，現在丞相脫脫被免職，元軍大部都準備移營北返，全都無心作戰。
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第三天天剛一亮，張士誠就帶領城內數千義軍大開城門一舉殺出，元軍此時早已人心浮動，無人戀戰，數十萬大軍四下一鬨而散。高郵孤城大敗40萬元軍，張士誠一戰天下聞名，吸引大量的人才前來投靠他，很快張士誠就佔領當時最為富庶江浙地區。高郵戰役也是天下抗元起義軍的一個轉折性戰役，元軍40萬正規軍損失大半後，在對農民軍的戰爭再也佔據不了絕對優勢。劉福通的龍鳳政權和徐壽輝的天完政權等農民軍乘機迅速恢復元氣，四處擴充實力攻城略地，將元朝的統治基礎徹底破壞的乾乾淨淨。
