原研藥和仿製藥一直是醫療界高度關注的話題。一部《我不是藥神》的電影讓仿製藥進入公眾視野，一度成為社會話題，公眾越發對原研藥和仿製藥的比較產生了好奇。同時，我國近年來對仿製藥一致性評價的推進，也讓人們越來越認識到原研藥和仿製藥存在多方面的差異。
原研藥和仿製藥有什麼區別？
從藥物研發的角度可以將市場上的藥品簡單分為原研藥與仿製藥。原研藥是指原創性的新藥，亦可指全球首家上市的新藥。而仿製藥則是指以原研藥為參考對比，在劑量、安全性、效力、質量、作用以及適應症上相同的一種仿製藥品1。
目前，全球通行的做法是：要求仿製藥必須首先與原研藥進行質量對比和生物等效性研究，而不需要做大規模的臨床試驗，在仿製藥以原研藥為對照進行生物等效性對比研究時，在80%-120%之內就可認為兩者具有生物等效性1。雖然仿製藥中的主要成分與原研藥一致，但雜質分佈、輔料成分、工藝等並非總是一致。不同仿製藥廠家之間的仿製能力也存在高低不同1。2016年，國務院發佈《關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見》，要求化學藥品新註冊分類實施前批准上市的仿製藥，包括國產仿製藥、進口仿製藥和原研藥品地產化品種，均需開展一致性評價2。一致性評價從源頭上控制了藥品質量，提升了已上市的仿製藥的質量水平，淘汰了內在質量和臨床療效達不到要求的品種。
由於注射劑直接注入人體發揮藥效，相對於口服制劑而言存在的風險比較大。在2016年藥品不良反應/事件報告中，靜脈注射給藥佔59.7%，其他注射給藥（如肌肉注射、皮下注射等）佔3.4%，口服給藥佔33.7%，其他給藥途徑（如外用、貼劑等）佔3.2%。因此，在眾多的劑型中，注射劑的研發和生產技術要求更為嚴格。2017年10月，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，明確要求嚴格注射劑藥品審評審批和開展藥品注射劑再評價3，這意味著對我國注射劑的研發和生產提出了更高的要求。
注射劑中不溶性微粒的危害
注射劑藥品的關鍵質量屬性包括pH值、無菌、細菌內毒素、含量及有關物質、可見異物及不溶性微粒等3。在注射給藥過程中，由於輸液質量引起的不良反應越來越引起醫護人員的重視。在這些不良反應中，不溶性微粒是引起不良反應、導致輸液安全事件發生的重要因素4。 注射液中的不溶性微粒是指藥品在生產或使用過程中經由各種途徑產生或混入的微粒性雜質，其粒徑在1～50μm，肉眼不可見5。注射劑中的不溶性微粒可來源於藥品生產、臨床配藥操作及藥物之間的理化變化6。
由於不溶性微粒不能在人體代謝，因而會產生過敏反應、肉芽腫、血管栓塞、熱原反應、肺動脈高壓、血小板減少、動脈硬化、靜脈炎、肺栓塞等不良後果，對人體造成危害，其對人體的危害是潛在的、嚴重的、長期的4。
在臨床上，注射劑中的不溶性微粒的含量不僅影響輸液的質量，最重要的是會導致不良反應。由於不同仿製藥廠家之間的仿製能力高低不同，注射劑中不溶性微粒的數量也會不同，因此，正確選擇藥物品牌是預防不溶性微粒的重要措施。
不同品牌鹽酸氨溴索中不溶性微粒的比較
為了明確注射劑中的小粒徑不溶性微粒對機體的影響，勃林格殷格翰公司同復旦大學共同發起了以下研究。由於這些微粒潛在的危害，只能進行動物實驗。實驗共使用4種鹽酸氨溴索注射液，其中一種是勃林格殷格翰的沐舒坦®，其餘的是其他廠家的仿製藥。有兩種粉針劑，用注射用水溶解，另一種為水針劑直接使用（三種仿製藥來源於三個不同廠家，水針劑、粉針劑1、粉針劑2，三種藥品的批准時間均為2015年）。水針劑和溶解的粉針劑分別經0.2μm膜過濾，在濾膜上獲得不溶性微粒7。
1. 比較4種鹽酸氨溴索注射液的小粒徑不溶性微粒數量。由於較小顆粒的不溶性微粒具有較為廣泛的危害，因此主要關注0.25-2.5μm的不溶性微粒。水針劑中的微小不溶性微粒數量遠遠低於鹽酸氨溴索粉針劑；而沐舒坦®的微粒數量遠遠低於其他三個廠家的產品。沐舒坦®作為鹽酸氨溴索的原研品牌，含有的不溶性微粒數量遠遠低於仿製藥7。
圖1 不同廠家鹽酸氨溴索注射液的小粒徑不溶性微粒數量
2. 通過動物模型，比較不溶性微粒對微循環、炎症、肺組織的影響。 a）與仿製藥相比，沐舒坦®對微循環的影響較小。 通過比較不同品牌的鹽酸氨溴索對大鼠模型的微循環影響，發現沐舒坦®對大鼠血管直徑變化不大，血流速度輕微減慢，而其他廠家的產品明顯使血管直徑縮小，並抑制微血管流速。即，沐舒坦®對微循環的影響小於仿製藥7。
圖2 生理鹽水與沐舒坦對微循環的影響
b）與仿製藥相比，沐舒坦®對靜脈造成的炎症和損傷較輕。 靜脈炎是靜脈輸液非常常見的不良反應。在注射部位的炎症方面，沐舒坦®對大鼠尾靜脈基本沒有引發炎症，只有輕微的纖維組織損傷，這與注射生理鹽水的反應類似，而其他產品有明顯炎症和較為嚴重的損傷8。
圖3 鹽酸氨溴索注射劑高劑量組中小粒徑不溶性微粒對尾靜脈組織的影響
c）與仿製藥相比，沐舒坦®對肺組織形態影響較輕。 肺部病理切片的形態學觀察結果表明：注射劑中的不溶性微粒對肺部的損傷較為嚴重，尤其是製劑中不溶性微粒數量較多的粉針劑表現得更為明顯8。
圖4 鹽酸氨溴索注射劑高劑量組中小粒徑不溶性微粒對肺組織的影響
綜上所述，藥物製劑中不溶性微粒的危害性不容忽視，其中微小粒徑的不溶性微粒對人體影響更大。不同品牌的鹽酸氨溴索注射液中不溶性微粒的含量有顯著性差異，而沐舒坦®注射液不溶性微粒含量在諸多廠家產品中含量最低。動物模型證明沐舒坦®注射液對人體微循環、炎症、肺組織的影響最小。
醫學審批號：MPR-CN-100857 有效期：2021-4-25參考文獻：
1. 黃浪，等. 北方藥學. 2011;8(8):83-84.
2. 章俊麟, 等. 中國新藥雜誌. 2019;28(14):1688-92.
3. 劉曉丹，等. 中國醫藥工業雜誌. 2018;49(7):999-1005.
4. 亢澤坤，等. 河北醫科大學學報. 2015;36(7):807-809.
5. 王立江，等. 河北醫藥. 2018;40(4):609-613.
6. 唐素芳. 天津藥學. 2008;20(5):65-68.
7. 梁慧慧，等.中國藥房, 2015(10):1369-1372.
8. 錢江輝，等. 中國藥物經濟學, 2016;11(12):19-27.
