肝癌，是一个复发率极高的癌种。而癌症免疫治疗，被称为是肝癌治疗的"重磅武器"。
肝癌可以说是中国特色病。全球肝癌患者中，中国人占了55%，死亡人数占了1/2[footnoteRef:1]。据国家癌症中心发布的2015年我国恶性肿瘤数据显示，肝癌新发病例为37万，位居恶性肿瘤第4位，死亡病例32.6万，位居恶性肿瘤第2位[footnoteRef:2]（如图）[footnoteRef:3]。
肝癌早期通常是没有症状的，或者是症状不典型。当患者感受到明显不适，出现肝区疼痛等典型临床症状时，病情大多已进入中晚期[footnoteRef:4]。临床上而言，肝癌的肿瘤越小，发现越及时，其5年生存率也就越高[footnoteRef:5]。
肝癌对化疗和放疗并不敏感，所以通常治疗方法采用手术切除、肝移植与免疫治疗。早期诊断、早期采用以手术切除为主，免疫治疗为辅的综合治疗，是提高肝癌长期治疗效果的关键[footnoteRef:6]。早期肝癌患者可以接受根治性手术，预后较好；然而，晚期肝癌患者的生存时间往往只有半年到1年半。另外，肝癌患者的复发率较高，手术切除后5年肿瘤复发率高达40%~70%[footnoteRef:7]。因此，不少医生会建议患者联合免疫治疗，降低复发几率，改善治疗预后。
肿瘤免疫治疗
肿瘤免疫是一个复杂的过程，主要包括7个步骤：①肿瘤抗原释放；②肿瘤抗原提呈；③启动和激活免疫细胞；④T细胞向肿瘤组织迁移；⑤肿瘤组织T细胞浸润；⑥T细胞识别肿瘤细胞；⑦清除肿瘤细胞等。肝脏是人体重要的免疫器官，肝内富含各类天然免疫细胞，如NK细胞和NKT细胞等，在人体正常免疫功能的维持过程中发挥重要作用[footnoteRef:8]（如图）。
癌症细胞免疫治疗是一种利用自身免疫抗癌、具有显著疗效的新型肿瘤治疗模式，是运用生物技术和生物制剂对从病人体内采集的免疫细胞进行体外培养和扩增后回输到病人体内的方法，通过激发增强机体自身免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的[footnoteRef:9]。
NK 细胞，是抵抗肿瘤第一道防线的关键。NK细胞的主要特点是不需要预先刺激就可以直接破坏肿瘤细胞。目前证据显示，在肝癌病人的肝脏中，NK 细胞数量极少，其受体的失调可能是导致乙肝相关性肝癌发生的重要节点，因此医学家认为，靶向NK受体治疗可以作为治疗乙肝相关肝癌的有效方法。
DC 细胞是机体内功能最强的抗原提呈细胞，可将抗原特异性地呈递给T细胞，产生抗原特异性免疫应答，在机体抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用。而肿瘤病人体内，多数DC分化成熟障碍，导致其不能激发抗原特异性T细胞应答。以DC为基础的细胞治疗属于肿瘤免疫治疗，以诱导机体产生特异性抗肿瘤免疫应答，目前已在日本 成为临床应用的热点[footnoteRef:10]。
NKT细胞，比其他细胞体积上要大7~8倍，这个免疫细胞"武器装备"非常强，具有特异性及非特异性双向抗肿瘤作用，是免疫系统中的超级杀手，可以杀死癌细胞[footnoteRef:11]。这种细胞在人体中非常稀有，但经过特有的扩增和激活手段，便可以在体外形成上千倍的扩增，并用来给患者回输对抗肿瘤。这种细胞对肿瘤显示出强大的杀伤活性和广谱性，效率是其它免疫细胞的数十倍[footnoteRef:12]。
iNKT细胞是第3代的免疫细胞疗法，被称为癌症治疗的重磅武器。iNKT细胞可以借助佐剂作用，活化癌症患者机体内应癌细胞影响而弱化的其它免疫细胞群，诱导DC细胞成熟，激活免疫系统，并在体内形成长期的免疫记忆。
主要来说，癌症患者可以从细胞免疫治疗的这3个方面获益：
（1）免疫细胞的细胞毒作用：癌症患者免疫细胞激活具有高效而特意的细胞毒活力；
（2）免疫激活预防移植瘤的发生；
（3）免疫激活抑制移植瘤生长；
免疫联合治疗
考虑到单一疗法对晚期肝癌有限的ORR，晚期肝癌联合治疗逐渐成为新的选择（如图），这涉及到免疫治疗的常见免疫-肿瘤（immuno-oncology,I-O）联合治疗策略[footnoteRef:13]。
晚期肝癌的治疗从化疗、靶向治疗、免疫治疗，逐步走向了联合治疗。晚期肝癌的临床结果提示，免疫治疗对肝脏的损伤较传统靶向治疗等显著减小，安全且可耐受（如表）。晚期肝癌治疗表现出更好的疗效，以及更少的不良反应[footnoteRef:14]。
当今医学界，放眼肿瘤治疗领域，免疫抑制剂的研发与运用大放异彩，而
免疫细胞治疗也如火如荼，医学人员把人类攻克癌症的希望寄托于免疫治疗。日本是开创免疫细胞治疗癌症的领导者，也是目前对癌症实体瘤研究和临床最发达的国家[footnoteRef:15]。医学专家认为，肿瘤是一种免疫性疾病。而肿瘤的传统治疗方式如手术、放化疗等，仅仅是试图把肿瘤切除或杀死，并没有真正从免疫学基础上找到疾病原由，治标不治本。专家坚信，只有用免疫学的方法进行干预才可能根治癌症[footnoteRef:16]。
案例
1、一位63岁的女性患者，被诊断出患有丙型肝炎，发展为肝硬化，引发肝细胞癌。该名患者先是接受了PEIT治疗，随后在肝脏中复发，通过手术将其切除。4年后，肝脏再次复发。在接受免疫细胞治疗前血液检查显示，肿瘤标志物略有增加，并附有肝功能障碍和血小板减少。在接受免疫细胞治疗后，CT检查显示肿瘤大小稳定，癌症没有进展。随后完成第2个疗程后，CT检查显示，肿瘤大小没有改变，从影像上能够确认肿瘤中心已经坏死。随后的
免疫治疗过程中，肿瘤的大小和肝功能几乎稳定，病情稳定，没有复发，患者恢复完全正常的生活。6年后CT扫描显示肝脏表面出现了新的肿瘤，患者进行了TAE治疗与免疫治疗的联合治疗，病情稳定，恢复正常生活，维持较好的生活品质（如图）[footnoteRef:17]。
2、一位59岁的肝细胞癌男性患者，使用了TAE和抗癌药物，但均无效，后来发现肺转移。接着患者口服其他抗癌药物，由于肿瘤标志物突然增加和肝功能恶化的副作用原因，患者放弃了该治疗，并开始免疫细胞治疗。接受免疫治疗3~4个月后，CT显示患者整个肝脏肿瘤、主病灶明显缩小，肝脏肥大也得到改善。9个月后，肺部转移灶几乎消失，食管静脉曲张消失。结束免疫治疗后，患者的全身乏力与食欲不振等症状得到改善，生活质量提升[footnoteRef:18]（如图）。
3、一位82岁的肝癌男性患者，通过手术切除病灶。10年后发现腹部出现约7cm的肿瘤，肿瘤标志物AFP与PIVKA-II也升高，被诊断为复发性肝细胞癌。通过免疫细胞治疗与TAE化疗的结合，肿瘤缩小至约4cm。患者持续治疗，在3个月内肿瘤尺寸缩小到3cm。6次治疗后影像检查显示肿瘤再次缩小，并几乎坏死，肿瘤标志物恢复正常值，且没有升高迹象[footnoteRef:19]（如图）。
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参考资料
(1)全世界一半的肝癌在中国，医生叹息：4件事我们做太多了！https://baijiahao.baidu.com/s?id=1660292953513045882&wfr=spider&for=pc
(2)健康医典. 肝癌. 流行病学. https://www.baidu.com/bh/dict/ydxx_8158835209873076610?tab=%E6%A6%82%E8%BF%B0&contentid=ydxx_8158835209873076610&from=dicta
(3)2019 ASCO 抢先看｜免疫治疗引领肝癌治疗新篇章. http://news.medlive.cn/cancer/info-progress/show-157953_53.html
(4)健康医典. 肝癌. 症状. + 就医. https://www.baidu.com/bh/dict/ydxx_8158835209873076610?tab=%E6%A6%82%E8%BF%B0&contentid=ydxx_8158835209873076610&from=dicta
(5)患肝癌后最明显信号. http://cancer.39.net/a/170316/5247019.html
(6)健康医典. 肝癌. 治疗. https://www.baidu.com/bh/dict/ydxx_8158835209873076610?tab=%E6%A6%82%E8%BF%B0&contentid=ydxx_8158835209873076610&from=dicta
(7)健康医典. 肝癌. 预后. https://www.baidu.com/bh/dict/ydxx_8158835209873076610?tab=%E6%A6%82%E8%BF%B0&contentid=ydxx_8158835209873076610&from=dicta
(8)2019肝癌免疫治疗的现状及未来. https://www.sohu.com/a/301556990_120051954
(9)树突状细胞诱导的抗大肠癌免疫预防裸鼠移植瘤发生并抑制其生长. https://www.ixueshu.com/document/ca8d7e6f875b8e0c318947a18e7f9386.html
(10)肝癌免疫治疗的现状及进展. https://new.qq.com/omn/20190511/20190511A09BII.html
(11)基于NKT的新一代癌症治疗技术在国内启动临床试验！https://new.qq.com/omn/20180125/20180125G0VPCI.html
(12)2019肝癌免疫治疗的现状及未来. https://www.sohu.com/a/301556990_120051954
(13)日本的免疫疗法为何在世界上名列前茅？https://www.sohu.com/a/241513281_100082627
(14)清华大学张明徽：将NKT治疗肿瘤技术带到临床. 健康界大视野.
https://www.cn-healthcare.com/article/20170327/content-490948.html
(15)日本官方医学网站资料转译
(16)日本官方医学网站资料转译
(17)日本官方医学网站资料转译
