肝癌，是一個複發率極高的癌種。而癌症免疫治療，被稱為是肝癌治療的"重磅武器"。
肝癌可以說是中國特色病。全球肝癌患者中，中國人佔了55%，死亡人數佔了1/2[footnoteRef:1]。據國家癌症中心發佈的2015年我國惡性腫瘤數據顯示，肝癌新發病例為37萬，位居惡性腫瘤第4位，死亡病例32.6萬，位居惡性腫瘤第2位[footnoteRef:2]（如圖）[footnoteRef:3]。
肝癌早期通常是沒有症狀的，或者是症狀不典型。當患者感受到明顯不適，出現肝區疼痛等典型臨床症狀時，病情大多已進入中晚期[footnoteRef:4]。臨床上而言，肝癌的腫瘤越小，發現越及時，其5年生存率也就越高[footnoteRef:5]。
肝癌對化療和放療並不敏感，所以通常治療方法採用手術切除、肝移植與免疫治療。早期診斷、早期採用以手術切除為主，免疫治療為輔的綜合治療，是提高肝癌長期治療效果的關鍵[footnoteRef:6]。早期肝癌患者可以接受根治性手術，預後較好；然而，晚期肝癌患者的生存時間往往只有半年到1年半。另外，肝癌患者的複發率較高，手術切除後5年腫瘤複發率高達40%~70%[footnoteRef:7]。因此，不少醫生會建議患者聯合免疫治療，降低復發幾率，改善治療預後。
腫瘤免疫治療
腫瘤免疫是一個複雜的過程，主要包括7個步驟：①腫瘤抗原釋放；②腫瘤抗原提呈；③啟動和激活免疫細胞；④T細胞向腫瘤組織遷移；⑤腫瘤組織T細胞浸潤；⑥T細胞識別腫瘤細胞；⑦清除腫瘤細胞等。肝臟是人體重要的免疫器官，肝內富含各類天然免疫細胞，如NK細胞和NKT細胞等，在人體正常免疫功能的維持過程中發揮重要作用[footnoteRef:8]（如圖）。
癌症細胞免疫治療是一種利用自身免疫抗癌、具有顯著療效的新型腫瘤治療模式，是運用生物技術和生物製劑對從病人體內採集的免疫細胞進行體外培養和擴增後回輸到病人體內的方法，通過激發增強機體自身免疫功能，從而達到治療腫瘤的目的[footnoteRef:9]。
NK 細胞，是抵抗腫瘤第一道防線的關鍵。NK細胞的主要特點是不需要預先刺激就可以直接破壞腫瘤細胞。目前證據顯示，在肝癌病人的肝臟中，NK 細胞數量極少，其受體的失調可能是導致乙肝相關性肝癌發生的重要節點，因此醫學家認為，靶向NK受體治療可以作為治療乙肝相關肝癌的有效方法。
DC 細胞是機體內功能最強的抗原提呈細胞，可將抗原特異性地呈遞給T細胞，產生抗原特異性免疫應答，在機體抗腫瘤免疫反應中發揮重要作用。而腫瘤病人體內，多數DC分化成熟障礙，導致其不能激發抗原特異性T細胞應答。以DC為基礎的細胞治療屬於腫瘤免疫治療，以誘導機體產生特異性抗腫瘤免疫應答，目前已在日本 成為臨床應用的熱點[footnoteRef:10]。
NKT細胞，比其他細胞體積上要大7~8倍，這個免疫細胞"武器裝備"非常強，具有特異性及非特異性雙向抗腫瘤作用，是免疫系統中的超級殺手，可以殺死癌細胞[footnoteRef:11]。這種細胞在人體中非常稀有，但經過特有的擴增和激活手段，便可以在體外形成上千倍的擴增，並用來給患者回輸對抗腫瘤。這種細胞對腫瘤顯示出強大的殺傷活性和廣譜性，效率是其它免疫細胞的數十倍[footnoteRef:12]。
iNKT細胞是第3代的免疫細胞療法，被稱為癌症治療的重磅武器。iNKT細胞可以藉助佐劑作用，活化癌症患者機體內應癌細胞影響而弱化的其它免疫細胞群，誘導DC細胞成熟，激活免疫系統，並在體內形成長期的免疫記憶。
主要來說，癌症患者可以從細胞免疫治療的這3個方面獲益：
（1）免疫細胞的細胞毒作用：癌症患者免疫細胞激活具有高效而特意的細胞毒活力；
（2）免疫激活預防移植瘤的發生；
（3）免疫激活抑制移植瘤生長；
免疫聯合治療
考慮到單一療法對晚期肝癌有限的ORR，晚期肝癌聯合治療逐漸成為新的選擇（如圖），這涉及到免疫治療的常見免疫-腫瘤（immuno-oncology,I-O）聯合治療策略[footnoteRef:13]。
晚期肝癌的治療從化療、靶向治療、免疫治療，逐步走向了聯合治療。晚期肝癌的臨床結果提示，免疫治療對肝臟的損傷較傳統靶向治療等顯著減小，安全且可耐受（如表）。晚期肝癌治療表現出更好的療效，以及更少的不良反應[footnoteRef:14]。
當今醫學界，放眼腫瘤治療領域，免疫抑制劑的研發與運用大放異彩，而
免疫細胞治療也如火如荼，醫學人員把人類攻克癌症的希望寄託於免疫治療。日本是開創免疫細胞治療癌症的領導者，也是目前對癌症實體瘤研究和臨床最發達的國家[footnoteRef:15]。醫學專家認為，腫瘤是一種免疫性疾病。而腫瘤的傳統治療方式如手術、放化療等，僅僅是試圖把腫瘤切除或殺死，並沒有真正從免疫學基礎上找到疾病原由，治標不治本。專家堅信，只有用免疫學的方法進行干預才可能根治癌症[footnoteRef:16]。
案例
1、一位63歲的女性患者，被診斷出患有丙型肝炎，發展為肝硬化，引發肝細胞癌。該名患者先是接受了PEIT治療，隨後在肝臟中復發，通過手術將其切除。4年後，肝臟再次復發。在接受免疫細胞治療前血液檢查顯示，腫瘤標誌物略有增加，並附有肝功能障礙和血小板減少。在接受免疫細胞治療後，CT檢查顯示腫瘤大小穩定，癌症沒有進展。隨後完成第2個療程後，CT檢查顯示，腫瘤大小沒有改變，從影像上能夠確認腫瘤中心已經壞死。隨後的
免疫治療過程中，腫瘤的大小和肝功能幾乎穩定，病情穩定，沒有復發，患者恢復完全正常的生活。6年後CT掃描顯示肝臟表面出現了新的腫瘤，患者進行了TAE治療與免疫治療的聯合治療，病情穩定，恢復正常生活，維持較好的生活品質（如圖）[footnoteRef:17]。
2、一位59歲的肝細胞癌男性患者，使用了TAE和抗癌藥物，但均無效，後來發現肺轉移。接著患者口服其他抗癌藥物，由於腫瘤標誌物突然增加和肝功能惡化的副作用原因，患者放棄了該治療，並開始免疫細胞治療。接受免疫治療3~4個月後，CT顯示患者整個肝臟腫瘤、主病灶明顯縮小，肝臟肥大也得到改善。9個月後，肺部轉移灶幾乎消失，食管靜脈曲張消失。結束免疫治療後，患者的全身乏力與食慾不振等症狀得到改善，生活質量提升[footnoteRef:18]（如圖）。
3、一位82歲的肝癌男性患者，通過手術切除病灶。10年後發現腹部出現約7cm的腫瘤，腫瘤標誌物AFP與PIVKA-II也升高，被診斷為複發性肝細胞癌。通過免疫細胞治療與TAE化療的結合，腫瘤縮小至約4cm。患者持續治療，在3個月內腫瘤尺寸縮小到3cm。6次治療後影像檢查顯示腫瘤再次縮小，並幾乎壞死，腫瘤標誌物恢復正常值，且沒有升高跡象[footnoteRef:19]（如圖）。
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參考資料
(1)全世界一半的肝癌在中國，醫生嘆息：4件事我們做太多了！https://baijiahao.baidu.com/s?id=1660292953513045882&wfr=spider&for=pc
(2)健康醫典. 肝癌. 流行病學. https://www.baidu.com/bh/dict/ydxx_8158835209873076610?tab=%E6%A6%82%E8%BF%B0&contentid=ydxx_8158835209873076610&from=dicta
(3)2019 ASCO 搶先看｜免疫治療引領肝癌治療新篇章. http://news.medlive.cn/cancer/info-progress/show-157953_53.html
(4)健康醫典. 肝癌. 症狀. + 就醫. https://www.baidu.com/bh/dict/ydxx_8158835209873076610?tab=%E6%A6%82%E8%BF%B0&contentid=ydxx_8158835209873076610&from=dicta
(5)患肝癌後最明顯信號. http://cancer.39.net/a/170316/5247019.html
(6)健康醫典. 肝癌. 治療. https://www.baidu.com/bh/dict/ydxx_8158835209873076610?tab=%E6%A6%82%E8%BF%B0&contentid=ydxx_8158835209873076610&from=dicta
(7)健康醫典. 肝癌. 預後. https://www.baidu.com/bh/dict/ydxx_8158835209873076610?tab=%E6%A6%82%E8%BF%B0&contentid=ydxx_8158835209873076610&from=dicta
(8)2019肝癌免疫治療的現狀及未來. https://www.sohu.com/a/301556990_120051954
(9)樹突狀細胞誘導的抗大腸癌免疫預防裸鼠移植瘤發生並抑制其生長. https://www.ixueshu.com/document/ca8d7e6f875b8e0c318947a18e7f9386.html
(10)肝癌免疫治療的現狀及進展. https://new.qq.com/omn/20190511/20190511A09BII.html
(11)基於NKT的新一代癌症治療技術在國內啟動臨床試驗！https://new.qq.com/omn/20180125/20180125G0VPCI.html
(12)2019肝癌免疫治療的現狀及未來. https://www.sohu.com/a/301556990_120051954
(13)日本的免疫療法為何在世界上名列前茅？https://www.sohu.com/a/241513281_100082627
(14)清華大學張明徽：將NKT治療腫瘤技術帶到臨床. 健康界大視野.
https://www.cn-healthcare.com/article/20170327/content-490948.html
(15)日本官方醫學網站資料轉譯
(16)日本官方醫學網站資料轉譯
(17)日本官方醫學網站資料轉譯
