近年來免疫治療成為癌症領域最令人興奮的重要突破之一，已經為很多晚期癌症患者帶來實實在在的療效和希望。肺騰病友群裡，也經常看到大家討論免疫療法，尤其是以PD-1/PD-L1為靶點的抑制劑。
截止目前，國內已經有8個PD-1/PD-L1抑制劑（6個PD-1抗體和2個PD-L1抗體）上市。越來越多的癌症患者，逐步用上PD-1抑制劑。在這樣的背景下，認識PD-1抑制劑的不良反應就像是學漢字認漢語拼音，是十分有必要的。
整體來說，PD-1/PD-L1的不良反應還是遠低於化療的。大多數免疫治療相關不良反應為1-2級，3-4級較少，且可以通過停藥及激素治療得到恢復，但是某些免疫治療相關不良反應如免疫性肺炎是一種不常見但會致命的不良反應。
免疫性肺炎症狀及處理辦法
免疫系統，是我們人體的防禦系統。PD-1/PD-L1抑制劑發揮抗腫瘤的作用就是通過激活自身免疫系統來殺傷腫瘤。但是當免疫細胞被激活（免疫超常），有時又會反過來攻擊自身組織，影響到肺部，就會出現免疫相關性肺炎。
免疫相關性肺炎是一種罕見但有致命威脅的嚴重不良事件。臨床研究的數據顯示，接受 PD-1/PD-L1 抑制劑治療的患者，肺炎發生率小於 5%，3級以上的肺炎發生率 0%~1.5%。免疫相關性肺炎的臨床症狀主要包括呼吸困難（53%）、咳嗽（35%）、發熱（12%）或胸痛（7%），影像學上多見磨玻璃結節影或斑片結節浸潤影，主要位於兩肺下葉為主，其次為中葉，上葉最少見。出現以上情況患者應注意。
免疫相關性肺炎按照症狀嚴重程度及影像學檢查，可以分為1-4級。在《中國非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療專家共識（2019年版）》中，給出了應對不同等級肺炎的處理辦法，如下圖：
《中國非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療專家共識》（2019年版）
*《專家共識》僅供參考，具體的治療方案建議與主治醫生商量而定。
PD-1與靶向藥物連用也可能出現免疫性肺炎
| 奧西替尼和PD-1抑制劑同步或者序貫引起嚴重不良反應。腫瘤學年鑑上的一項研究：彙總了126名同步或者序貫使用PD-1抑制劑和泰瑞沙的EGFR突變的肺癌患者，其中有41名患者，先用PD-1後用泰瑞沙，還有29名患者先用泰瑞沙，後用PD-1。結果顯示：先用PD-1後用泰瑞沙的患者中，有6名發生了3-4級的免疫相關性炎症，包括4名免疫性肺炎，1名免疫性腸炎，1名免疫性肝炎。兩者間隔小於3個月，嚴重不良反應發生率為24%，間隔3-12個月，嚴重不良反應發生率為13%，間隔超過1年的，未發生嚴重免疫相關性不良反應。
| PD-1和EGFR-TKI聯用發生間質性肺炎是單藥的5.09倍。日本東京大學Yasuo Oshima教授團隊，總結了2015年4月到2017年3月，2年時間EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌20516例患者的資料，其中一部分患者只用過EGFR抑制劑治療（5707人），一部分患者只用過PD-1抑制劑治療（5108人），一部分患者兩類藥物都用過（70人）、一部分患者兩類藥物都沒用過（這類患者可能沒有接受任何治療，或者僅僅接受了化療，9634人）。
在全部人群中，共有4.80%發生了間質性肺炎/免疫性肺炎。5777位接受了EGFR抑制劑的患者，發生間質性肺炎/免疫性肺炎的概率是4.59%；5178位接受了PD-1抑制劑治療的患者，發生間質性肺炎/免疫性肺炎的概率為6.4%；同時使用過EGFR抑制劑和PD-1抑制劑的患者，間質性肺炎/免疫性肺炎的發生率為25.7%。兩者聯合使用，相比於單獨使用，發生間質性肺炎/免疫性肺炎的風險提高了5.09倍！
此外，這篇文章也統計了不同的靶向藥導致的間質性肺炎的發生率：特羅凱是2.1%，易瑞沙是6.9%，AZD9291是10.7%，阿法替尼是6.3%。
綜上，EGFR突變的晚期肺癌患者選擇免疫治療PD-1抑制劑時，需要慎重考慮。
附：抑制劑的使用禁忌人群
| 有自身免疫性疾病的患者，可根據疾病控制的現狀分為三類：
①病情處於活動期；
②目前處於治療期且病情得到控制；
③目前未治療但病情已得到控制。
有研究對上述三種情況的患者進行了研究，彙總了56例NSCLC 合併自身免疫性疾病的患者接受PD-1抗體治療的最新研究，總體來說，接受PD-1抗體治療後，發生自身免疫病的反彈或爆發的絕大多數都是第一類患者，且大部分患者需要激素治療才能控制。因此，對於合併自身免疫病的患者，如果病情已經控制得當，接受 PD-1抗體的治療，總體而言是安全的。但是，對於病情尚未控制的人群，使用PD-1抗體大概率會加重病情。
| 長期使用激素者。已有研究表明基線時使用皮質類固醇（≥10 mg潑尼松）與免疫治療的療效相關。有研究分析了640例接受單藥PD-L1抑制劑治療的晚期NSCLC患者，其中90例患者（佔14%）在接受PD-L1治療前就已開始使用皮質類固醇（≥10 mg潑尼松），分析顯示這14%接受皮質類固醇（≥10 mg潑尼松）治療的患者的OS和PFS明顯變差。
| HIV感染患者。PD-1抗體需要一個基本完整的免疫系統，才能發揮抗腫瘤的療效，因此一般認為，感染HIV病毒是免疫治療的禁忌證。但是另外也有研究證實，對於病情基本控制的HIV感染患者來說，使用PD-1抗體治療的療效和毒副作用與非感染患者基本相似。
結語
免疫治療改變了腫瘤治療的格局，但免疫治療在延長患者生存期的同時也帶來了藥物不良反應等問題，尤其是免疫治療所特有的不良反應，例如免疫性肺炎。雖然這些不良反應的總體發生率較低，一旦發生後果嚴重，需要患者和家屬們的高度重視和積極防治。
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