2007-2017年，10年间，索拉菲尼（多吉美）都是唯一获批的肝癌靶向药物，但2017年至今，多个靶向药物获批肝癌一线、二线适应症；结束了索拉非尼单打独斗的时代。同时，也将有新的其他类型如免疫治疗药物（PD-1抗体）的出现，相信后面的十年会比近十年发展的更快、患者获益更大。
我国是肝癌高发地区，由于肝癌起病隐匿，早期诊断困难，大多数患者在确诊时已达晚期或发生转移，晚期肝癌的治疗棘手，死亡率高。肝细胞癌（HCC）主要通过手术切除、局部消融、经动脉化疗栓塞（TACE）或动脉内输注化疗来治疗。肝癌其实对化疗并不敏感，大量的临床实践证明，肝癌患者尚没有化疗方案显示出生存获益，因为肝癌普遍对化疗具有耐药性。虽然肝癌治疗方法包括介入栓塞化疗、全身化疗及射频消融等治疗手段被广泛应用，但对生存期改善有限，且远期疗效较差。
目前已有多种靶向/免疫药物获批用于晚期不可手术的肝癌治疗：
肝癌一线靶向药物：索拉菲尼和仑伐替尼；
肝癌二线靶向/免疫药物：瑞戈非尼、雷莫芦单抗、纳武利尤单抗、帕博丽珠单抗；
另外，靶向药物跟现在热门免疫药物进行联合也是令人期待的方向。当前有效的靶向药物如索拉非尼、瑞戈非尼等多靶点药物，已经开始尝试与免疫药物如有纳武尤利单抗、派姆单抗进行联合使用。
肝癌患者一线应该使用免疫联合靶向呢，还是应该按照目前指南推荐，先使用一线药物索拉菲尼或者仑伐替尼，耐药后继续选择二线靶向或者免疫药物治疗呢？
对于肿瘤患者来说，主要评估指标当然是哪种方案可以实现更长的总生存时间，即使免疫联合靶向对于单药一线治疗肝癌可以达到更长无进展生存或者更高的客观缓解率，是不是一定可以实现总生存的延长呢？目前尚无定论。
首先来回顾一下目前获批的这些靶向免疫类药物给肝癌患者带来的临床获益数据：
肝癌靶向/免疫药物获批历程及数据
2007年，索拉非尼被确立为晚期肝癌的一线标准治疗，成为首个肝癌靶向治疗药物，Ⅲ期临床试验SHARP研究结果显示，索拉非尼相比于安慰剂可显著延长晚期肝癌患者的中位总生存期（mOS）（10.7个月vs 7.9个月）、提高1年总生存率（44% vs 33%）以及疾病控制率（DCR）（43% vs 32%）。
2017年4月，FDA批准瑞戈非尼用于二线治疗索拉非尼治疗失败的肝癌。III期临床试验RESORCE公布数据显示瑞戈非尼对比安慰剂：OS: 10.6个月 VS 7.8个月。
2017年9月，FDA批准纳武单抗用于治疗经索拉非尼治疗后耐药的晚期肝癌患者（二线），标志着肝癌治疗正式进入免疫时代。在CheckMate-040研究中，客观缓解率为14.3%（22/154），在所有缓解的患者中（n=22），91%的患者缓解时间达6个月或更长，55%的患者缓解时间达12个月或更长。
2018年9月，仑伐替尼在中国获批上市，用于晚期HCC一线治疗，成为除索拉菲尼之外的第二个肝癌一线治疗药物。REFLECT研究结果显示，接受仑伐替尼治疗患者的生存获益与索拉非尼相当。仑伐替尼的客观缓解率是索拉非尼的3倍有余（40.6% VS 12.4%），无进展生存期较索拉非尼相比提高了1倍（7.4个月VS 3.7个月），总生存期无显著差异（13.6个月 VS 12.3个月）。
2018年11月，FDA批准帕博利珠单抗同样用于治疗经索拉非尼治疗后耐药的晚期肝癌患者（二线），临床试验数据显示，104名接受治疗的患者中有17%有免疫反应，其中一名患者肿瘤完全消失，6个月总生存率为77%，ORR为16%。
2019年1月，FDA批准卡博替尼用于索拉非尼治疗失败肝癌患者的二线治疗。ASCO-GI报道的临床数据表明，卡博替尼组相比安慰剂能为患者带来更长的mOS（10.2个月vs 8.0个月）和mPFS（5.2个月vs 1.9个月）。
2019年5月，美国FDA批准雷莫芦单抗用于索拉非尼治疗失败且甲胎蛋白（AFP）≥400ng/ml的HCC患者（二线）。REACH-2试验结果显示，与安慰剂组相比，雷莫芦单抗治疗组mOS更长（8.5个月 vs 7.3个月）、ORR更高（4.6% vs 1.1%）、DCR更高（59.9% vs 38.9%）。
免疫治疗作为后起之秀，在各大癌种治疗中都发挥了巨大的竞争力；在肺癌领域更是联合化疗获批了一线治疗的适应症，目前PD-1联合靶向在肝癌中的治疗也在进行一线治疗方案的临床试验：
2018ASCO首爆K药联合乐伐替尼，疾病控制率100%；
ASCO报道的结果显示，初治的患者有1例完全缓解。扩展组（初治患者）ORR为35%。剂量递增组的有效率为66.7%。疾病控制率达到惊人的100%，HBV的患者同样获益。疗效持续时间上，30例患者中有23例仍然持续有效，疗效持久。中位PFS为9.69个月。
免疫联合靶向在I期数据中显示出超强的有效性，但肝癌应该首选PD-1联合靶向？还是应该先靶向序贯靶向或者免疫，尚无明确的临床数据支撑。总生存时间上来看在III期RESORCE研究中开展的治疗顺序的探索性研究显示，晚期肝癌患者一线接受索拉非尼治疗，进展后使用瑞戈非尼，患者的总生存可延长至26个月，这是晚期肝癌治疗史上的重大飞跃。Checkmate-040研究中，对于接受索拉菲尼治疗失败的患者，持续缓解时间约为1年，患者总生存时间在索拉菲尼治疗失败后又平均延长15个月，总生存预估也超过了25个月；目前PD-1联合靶向在肝癌治疗中尚无总生存的临床数据。
Tips：
在尚无头对头比较的数据出现之前，按照获批适应症指导用药，也就是靶向序贯靶向或者PD-1类药物；
对于想要使用PD-1联合靶向治疗，可以申请参加临床招募；
对于经济条件不太好的患者而言，如果可以申请临床入组，无论是免疫联合靶向还是靶向单药治疗，相信都会是很好的选择。
10多年前，晚期肝癌的中位总生存时间只有10个月左右，目前靶向序贯靶向或者免疫治疗使得这部分患者总生存时间成倍延长。因为现在强调多学科治疗，也强调局部治疗+系统治疗的综合治疗理念，今后肝癌患者生存会大大延长，相信26个月仅仅是一个开始，未来会被继续延长。
*声明：本文旨在科普肿瘤医学和新药进展，任何重大医疗决策请前往正规医疗机构就诊。
