2007-2017年，10年間，索拉菲尼（多吉美）都是唯一獲批的肝癌靶向藥物，但2017年至今，多個靶向藥物獲批肝癌一線、二線適應症；結束了索拉非尼單打獨鬥的時代。同時，也將有新的其他類型如免疫治療藥物（PD-1抗體）的出現，相信後面的十年會比近十年發展的更快、患者獲益更大。
我國是肝癌高發地區，由於肝癌起病隱匿，早期診斷困難，大多數患者在確診時已達晚期或發生轉移，晚期肝癌的治療棘手，死亡率高。肝細胞癌（HCC）主要通過手術切除、局部消融、經動脈化療栓塞（TACE）或動脈內輸注化療來治療。肝癌其實對化療並不敏感，大量的臨床實踐證明，肝癌患者尚沒有化療方案顯示出生存獲益，因為肝癌普遍對化療具有耐藥性。雖然肝癌治療方法包括介入栓塞化療、全身化療及射頻消融等治療手段被廣泛應用，但對生存期改善有限，且遠期療效較差。
目前已有多種靶向/免疫藥物獲批用於晚期不可手術的肝癌治療：
肝癌一線靶向藥物：索拉菲尼和侖伐替尼；
肝癌二線靶向/免疫藥物：瑞戈非尼、雷莫蘆單抗、納武利尤單抗、帕博麗珠單抗；
另外，靶向藥物跟現在熱門免疫藥物進行聯合也是令人期待的方向。當前有效的靶向藥物如索拉非尼、瑞戈非尼等多靶點藥物，已經開始嘗試與免疫藥物如有納武尤利單抗、派姆單抗進行聯合使用。
肝癌患者一線應該使用免疫聯合靶向呢，還是應該按照目前指南推薦，先使用一線藥物索拉菲尼或者侖伐替尼，耐藥後繼續選擇二線靶向或者免疫藥物治療呢？
對於腫瘤患者來說，主要評估指標當然是哪種方案可以實現更長的總生存時間，即使免疫聯合靶向對於單藥一線治療肝癌可以達到更長無進展生存或者更高的客觀緩解率，是不是一定可以實現總生存的延長呢？目前尚無定論。
首先來回顧一下目前獲批的這些靶向免疫類藥物給肝癌患者帶來的臨床獲益數據：
肝癌靶向/免疫藥物獲批歷程及數據
2007年，索拉非尼被確立為晚期肝癌的一線標準治療，成為首個肝癌靶向治療藥物，Ⅲ期臨床試驗SHARP研究結果顯示，索拉非尼相比於安慰劑可顯著延長晚期肝癌患者的中位總生存期（mOS）（10.7個月vs 7.9個月）、提高1年總生存率（44% vs 33%）以及疾病控制率（DCR）（43% vs 32%）。
2017年4月，FDA批准瑞戈非尼用於二線治療索拉非尼治療失敗的肝癌。III期臨床試驗RESORCE公佈數據顯示瑞戈非尼對比安慰劑：OS: 10.6個月 VS 7.8個月。
2017年9月，FDA批准納武單抗用於治療經索拉非尼治療後耐藥的晚期肝癌患者（二線），標誌著肝癌治療正式進入免疫時代。在CheckMate-040研究中，客觀緩解率為14.3%（22/154），在所有緩解的患者中（n=22），91%的患者緩解時間達6個月或更長，55%的患者緩解時間達12個月或更長。
2018年9月，侖伐替尼在中國獲批上市，用於晚期HCC一線治療，成為除索拉菲尼之外的第二個肝癌一線治療藥物。REFLECT研究結果顯示，接受侖伐替尼治療患者的生存獲益與索拉非尼相當。侖伐替尼的客觀緩解率是索拉非尼的3倍有餘（40.6% VS 12.4%），無進展生存期較索拉非尼相比提高了1倍（7.4個月VS 3.7個月），總生存期無顯著差異（13.6個月 VS 12.3個月）。
2018年11月，FDA批准帕博利珠單抗同樣用於治療經索拉非尼治療後耐藥的晚期肝癌患者（二線），臨床試驗數據顯示，104名接受治療的患者中有17%有免疫反應，其中一名患者腫瘤完全消失，6個月總生存率為77%，ORR為16%。
2019年1月，FDA批准卡博替尼用於索拉非尼治療失敗肝癌患者的二線治療。ASCO-GI報道的臨床數據表明，卡博替尼組相比安慰劑能為患者帶來更長的mOS（10.2個月vs 8.0個月）和mPFS（5.2個月vs 1.9個月）。
2019年5月，美國FDA批准雷莫蘆單抗用於索拉非尼治療失敗且甲胎蛋白（AFP）≥400ng/ml的HCC患者（二線）。REACH-2試驗結果顯示，與安慰劑組相比，雷莫蘆單抗治療組mOS更長（8.5個月 vs 7.3個月）、ORR更高（4.6% vs 1.1%）、DCR更高（59.9% vs 38.9%）。
免疫治療作為後起之秀，在各大癌種治療中都發揮了巨大的競爭力；在肺癌領域更是聯合化療獲批了一線治療的適應症，目前PD-1聯合靶向在肝癌中的治療也在進行一線治療方案的臨床試驗：
2018ASCO首爆K藥聯合樂伐替尼，疾病控制率100%；
ASCO報道的結果顯示，初治的患者有1例完全緩解。擴展組（初治患者）ORR為35%。劑量遞增組的有效率為66.7%。疾病控制率達到驚人的100%，HBV的患者同樣獲益。療效持續時間上，30例患者中有23例仍然持續有效，療效持久。中位PFS為9.69個月。
免疫聯合靶向在I期數據中顯示出超強的有效性，但肝癌應該首選PD-1聯合靶向？還是應該先靶向序貫靶向或者免疫，尚無明確的臨床數據支撐。總生存時間上來看在III期RESORCE研究中開展的治療順序的探索性研究顯示，晚期肝癌患者一線接受索拉非尼治療，進展後使用瑞戈非尼，患者的總生存可延長至26個月，這是晚期肝癌治療史上的重大飛躍。Checkmate-040研究中，對於接受索拉菲尼治療失敗的患者，持續緩解時間約為1年，患者總生存時間在索拉菲尼治療失敗後又平均延長15個月，總生存預估也超過了25個月；目前PD-1聯合靶向在肝癌治療中尚無總生存的臨床數據。
Tips：
在尚無頭對頭比較的數據出現之前，按照獲批適應症指導用藥，也就是靶向序貫靶向或者PD-1類藥物；
對於想要使用PD-1聯合靶向治療，可以申請參加臨床招募；
對於經濟條件不太好的患者而言，如果可以申請臨床入組，無論是免疫聯合靶向還是靶向單藥治療，相信都會是很好的選擇。
10多年前，晚期肝癌的中位總生存時間只有10個月左右，目前靶向序貫靶向或者免疫治療使得這部分患者總生存時間成倍延長。因為現在強調多學科治療，也強調局部治療+系統治療的綜合治療理念，今後肝癌患者生存會大大延長，相信26個月僅僅是一個開始，未來會被繼續延長。
*聲明：本文旨在科普腫瘤醫學和新藥進展，任何重大醫療決策請前往正規醫療機構就診。
