PD-1/PD-L1、CTLA-4
免疫檢查點到底檢查什麼？多年前，科學家們就已提出了“免疫檢查點分子（Immune Checkpoint Molecules）”的概念。PD-1、PD-L1和CTLA-4等分子作為免疫檢查點阻斷療法最常見的靶點，到底在檢查什麼呢？
免疫檢查點是免疫系統中的抑制性通路，由配體/受體的相互作用所調控。它對於維持自身免疫耐受、調節生理性免疫應答的持續時間和幅度起重要作用，從而避免免疫系統對正常組織造成損傷和破壞。
我們知道，當外界病毒、細菌等異物入侵，或體內細胞衰老、死亡、病變都會激活人體的免疫功能。免疫系統活化後開始清除“異己分子”，不會因過度活化而傷害自身的正常細胞。
這是為什麼呢？
原來，“免疫檢查點分子”的重要功能之一就是控制我們的免疫系統不要“濫殺無辜”
01
PD-1/PD-L1免疫檢查信號通路
因為免疫細胞的過度激活會引起自身免疫病，所以PD-1/PD-L1通路是人體的一道護身符。
PD-1主要在激活的T細胞和B細胞中表達，功能是抑制細胞的過度激活，這是免疫系統的一種正常的自穩機制。類似汽車的剎車系統，在免疫系統受刺激而發飆時能夠及時“剎車”，使免疫系統的活化保持在正常的範圍之內，不至於“超速”。
但是，如上圖所示，腫瘤微環境會誘導浸潤的T細胞（粉色）高表達PD-1分子，而腫瘤細胞（灰色）則會高表達PD-L1和PD-L2（二者均為PD-1的配體），導致腫瘤微環境中PD-1通路持續激活。即便T細胞識別出腫瘤細胞，腫瘤抗原（藍綠色）與T細胞受體（紫色）相結合，T細胞功能也會被抑制，無法殺傷腫瘤細胞。
如上圖所示，意識到這個問題後，科學家們開動腦筋，研製出PD-1抗體（深綠色）和PD-L1抗體（淺綠色），用以阻斷這一通路，部分恢復T細胞的功能，使免疫細胞能夠繼續殺傷腫瘤細胞。
下圖即為我們已經在腫瘤臨床上應用的
免疫檢查點抑制劑療法示意圖：
簡單來說：
PD-1是T細胞表面的一種蛋白質，當與癌細胞上另一種稱為PD-L1的蛋白質上結合時，就會阻止T細胞殺死癌細胞。
而PD-1抗體或PD-L1抗體能夠分別與T細胞或癌細胞上的PD-1或PD-L1結合，抑制劑PD-1/PD-L1通路的激活，從而解除T細胞的免疫抑制，使其重新獲得殺死癌細胞的能力。
02
CTLA-4/B7免疫檢查信號通路
免疫細胞要完成“殺敵”任務，不僅要面對腫瘤細胞的逃逸，有時還需要面對“隊友”的“刁難”。當然，這是一種良性的制約，不至於讓某一類免疫細胞變得“自負”而導致可怕的後果。但當癌症侵襲之時，這種“刁難”就需要人為地“調解”一下，讓免疫細胞擼起袖子加油幹。
接下來我們瞭解另一個免疫檢查點分子：
CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4）
當機體免疫系統被激活後，T細胞膜上的CTLA-4通過複雜的機制被上調，過量表達的CTLA-4與自己的“親兄弟”CD28競爭性結合表達於抗原提呈細胞（APCs，攝取、加工、處理並將抗原信息提呈給淋巴細胞的免疫細胞）表面的CD80和CD86分子，抑制共刺激信號（免疫細胞表面的不同共刺激分子及其受體相互結合而產生的信號），在淋巴結中控制T細胞的活化，從而抑制T細胞的功能。
而且，對於CD80/86配體，CTLA-4比CD28具有更高的親和性。因此，CTLA-4在與這些配體的結合中勝過CD28，以防止和控制初始T細胞應答的進一步擴大。
這些檢查點作為免疫系統判斷“自己”和“異己”的重要關卡，癌細胞想要在體內發展壯大，就必須想出一些方法在免疫系統檢查的時候偽裝自己。
因此，免疫檢查點與腫瘤的免疫逃逸緊密相關 。
03
CD47/SIRP-α免疫檢查信號通路
除了上述兩個常見免疫檢查通路之外，CD47-SIRPa信號通路也是癌細胞在體內逃避免疫系統監管的重要途徑。雖然針對此通路的抑制劑尚無上市藥物，但已有諸多在研項目致力於找出控制該通路的方法。
不妨先隨小飛了解一下，這麼難以琢磨的免疫檢查點，有何蹊蹺。
CD47是一個5次跨膜蛋白，廣泛表達於多種腫瘤細胞，可與巨噬細胞上的膜蛋白SIRP-α（信號調節蛋白α）結合，產生“Don’t eat me”信號（橙色），以逃避巨噬細胞的免疫監視，使巨噬細胞無法吞噬癌細胞，進而無法將“異己”信號呈遞給T細胞。
偉大的科學家們發現，可以通過CD47抗體阻斷其與SIRPa的結合，以此激活巨噬細胞對腫瘤的吞噬作用，如下圖所示：
施加CD47抗體（①）後，鈣調蛋白（②）即可與抗原呈遞細胞（③）相互作用，促進其吞噬腫瘤細胞（褐色），並將腫瘤抗原（紅色）呈遞給CD8+T細胞（紫色），使之釋放殺傷因子（⑤），進而發揮免疫殺傷作用，清除癌細胞。
04
免疫檢查點阻斷療法
免疫檢查點分子的表達和功能異常是很多疾病發生的重要原因之一，比如免疫檢查點分子過度表達或功能過強，免疫功能受到抑制，機體的免疫力就低下，人就容易發生腫瘤等疾病；反之，免疫檢查點分子的這種免疫抑制功能如果太差，機體的免疫功能也會異常。
針對免疫檢查點分子進行調節，比如施加免疫檢查點分子的抑制劑就可以主動地增強機體的免疫功能，如下圖所示：
在上圖左側的淋巴結（Lymph node）中，CTLA-4抗體與T細胞表面的CTLA-4結合，防止其干擾CD28與B7蛋白家族成員的結合，以加強初始T細胞的活化。T細胞（紫色）上的受體（TCR，藍色）接受來自樹突細胞（綠色）上組織相容性複合體（MHC，褐色）呈遞的“異己信息”（紅色，腫瘤抗原）。隨後，T細胞通過血液循環至腫瘤微環境中（圖右側），PD-1抗體和PD-L1抗體（深藍色）為T細胞殺傷腫瘤細胞（灰色）打輔助。
有了免疫檢查點抑制劑的加持，免疫細胞的“殺敵大業”勝利在望。
所以，免疫檢查點阻斷（Immune Checkpoint Blockade）療法是激活抗腫瘤免疫的有效方法。用抗體阻斷免疫檢查點，增強或抑制免疫細胞與“敵人”或“隊友”間的交流信號，調節檢查力度，即可增強原有的抗腫瘤免疫活性，為患者提供針對腫瘤的持久免疫應答。
在醫學不斷髮展的今天，我們不僅知道免疫檢查點在“檢查什麼”，還在一定程度上掌握了調控“檢查力度”的方法。
小飛認為，在腫瘤免疫治療領域，免疫檢查點阻斷療法的應用不僅已取得了長足進步，在科學家們的不斷探索和試驗歷程中，治癒癌症，未來可期。
圖片來源：攝圖網正版圖庫
責任編輯：乳腺癌互助君
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