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作者：Lauren
導言：脾是人體最大的周圍淋巴樣器官，其實質由紅髓和白髓構成，具有造血和血液過濾功能，也是淋巴細胞遷移和接受抗原刺激後發生免疫應答、產生免疫效應分子的重要場所。4月29日在《自然》雜誌上的一項新研究表明：大腦和身體相互作用的複雜方式能夠影響健康的多個方面，從情緒到免疫功能。脾臟是大腦自上而下控制的一個靶子。
幾個世紀以來，大腦和身體之間的相互作用激起了科學家和哲學家們的興趣。在古希臘，醫生蓋倫（Galen）把脾臟描述為黑膽汁的來源，認為黑膽汁在分泌過量時會導致憂鬱。4月29日，研究人員發現大腦和身體相互作用的複雜方式能夠影響健康的多個方面，從情緒到免疫功能。脾臟作為淋巴系統的一部分，有助於免疫防禦；器官是免疫系統獲得性免疫分支中啟動反應所需活動的主要中樞，能夠處理一種針對特定致病因子的防禦。
脾臟是大腦自上而下控制的一個靶子 ，張（Zhang）等人在《自然》中寫到，他們揭示了自上而下控制調節獲得性免疫系統的一個層面，把人們對腦和脾的聯繫的理解提升到了一個新的水平。
脾臟對免疫應答的貢獻主要發生在它的白髓區，在白髓那裡從身體各處到來的免疫細胞像稱為T細胞的免疫細胞提供稱為抗原的肽片段。如果一個T細胞結合且識別出這種抗原，可能表明一個異常細胞或一個外來入侵者出現了，這會激活T細胞，反過來也會激活稱為B細胞免疫細胞，B細胞分化形成漿細胞，分泌針對所呈現抗原的抗體，這些抗體被釋放到血液中去抵抗感染。
大腦對抗體產生的控制
脾臟的活動是由自主神經系統（調節器官的神經系統的一部分）控制，更具體來說，脾臟主要通過自主神經系統的交感神經分支來控制，這和“攻擊和逃跑”反應有關。然而，對於可能連接到脾臟自主神經以控制脾臟的上游大腦區域，以及由此而來的獲得性免疫，人們之前知之甚少。早期在小鼠中的一項研究表明，大腦腹側蓋區（大腦獎賞迴路的一部分）的刺激會增強免疫反應，且幫助抵禦有害細菌。
張和他的同事研發了一種在小鼠脾臟中移除神經的外科技術，主要是移除自主神經系統的輸入，且避免大腦到脾臟自上而下的控制。手術後，動物被注射抗原，漿細胞產生了大量針對針對該抗原的抗體，而對照組則經歷了一次沒有移除神經的“假”手術。這種增加去神經小鼠中沒有發生，這表明脾神經活動能夠調節漿細胞的形成，從而調節獲得性免疫。
研究人員在這一實驗中調查了漿細胞形成可能需要的分子機制，他們研究了連接神經遞質乙酰膽鹼的分子受體的多種表達，神經遞質乙酰膽鹼是自主神經系統的一個關鍵信號組件。張等人指出，B細胞表達了乙酰膽鹼受體的一種類型，稱為鹽鹼受體。研究人員查明，這一受體的蛋白質亞基包含一種稱為Chrna9的亞單位。
為了測試包含Chrna9的鹽鹼受體在漿細胞形成中的作用，張等人將能夠產生免疫細胞的造血幹細胞移植到已經去除自身造血幹細胞的小鼠體內，當從小鼠中移除的幹細胞被涉及缺乏基因編碼Chrna9時，與那些接受抗原注射和基因完整的幹細胞移植的動物相比，這些動物在注射抗原後漿細胞產生的更少，
這一結果表明，漿細胞的形成需要鹽鹼受體的存在。當一種被稱為CD4+ T細胞的T細胞通過抗原識別激活後，它會分泌乙酰膽鹼來回應激素去甲腎上腺素。研究人員表示，這種T細胞在脾神經釋放去甲腎上腺素和隨後漿細胞形成的乙酰膽鹼依賴之間起“中繼”作用。
為了查明脾臟和大腦連接的神經迴路，研究人員使用一種逆行追蹤方法，依賴於監測一種由病毒編碼的熒光蛋白的表達，這一蛋白能夠‘跳’過連接神經元的突觸。這讓張和他的同事能夠追蹤到一脾臟中既定神經細胞的所有上游輸入。研究人員識別了兩個關鍵大腦區域（杏仁核和下丘腦室旁核），包含連接脾神經的神經元。這些區域是包含心理應激（例如恐懼或威脅情況）反應的主要中樞，在調節神經內分泌激素的產生中有至關重要的作用，例如一條稱為下丘腦-垂體-腎上腺軸的通道。
這兩個區域中的一組神經細胞釋放促腎上腺皮質激素，促腎上腺皮質激素在啟動身體對緊張的反應中起關鍵作用，
為了弄清楚產生促腎上腺皮質激素的神經元是否影響脾臟，張等人用光遺傳學技術激活這些神經元，並通過監測使用電生理記錄監測其放電來評估這是否會影響脾神經的激活。這給大腦和脾臟的連接提供了一個至關重要的證據，因為這種刺激增加了脾神經細胞的放電。研究人員指出，抑制或消融兩個腦區中的促腎上腺皮質激素產生神經元，會損害抗原注射後血漿細胞的形成。相反，神經元的激活刺激了這種漿細胞的形成。儘管這些基於電路的實驗方法為大腦-脾軸的存在提供了關鍵證據，但研究人員也需要使用激活大腦“壓力中心”的適當干預措施來測試他們的模型。然而，杏仁核中央核和室旁核中的神經元在一條途徑中起作用，導致腎上腺應激反應中分泌激素糖皮質激素，而糖皮質激素有潛在的免疫抑制作用。
因此，研究人員認為腎上腺分泌的糖皮質激素濃度可能取決於應激的嚴重程度。為了避免可能的糖皮質激素驅動的免疫抑制可能干擾抗體產生的分析，張等人研究了被放置在一個高的透明平臺上的小鼠；這提供了一種只引起中度應激的行為狀態。抗原注射後，這種情況，但不是另一種造成更嚴重壓力的設置，導致了抗原特異性抗體的產生。
由此證明，這種抗體的產生依賴於他們所描述的大腦回路中促腎上腺皮質激素產生的神經元。越來越多的證據表明，免疫系統的失調在促進與神經精神紊亂有關的若干行為方面具有自下而上的作用。張和他的同事的研究提供了另一個方向的見解——大腦如何對免疫系統功能進行自上而下的控制。未來的研究將需要調查人類是否存在這種特殊的大腦-脾臟迴路。研究結果揭示了一種令人興奮的可能性，即激活某些大腦區域（通過行為干預或通過使用諸如經顱磁刺激等神經調節技術的選擇性刺激）可以調節免疫系統。回到蓋倫的觀點，他是對的，脾臟是連接大腦和身體的一個關鍵部位，但是他關於脾臟如何引起憂鬱的想法現在讓位給這個新的觀點，即大腦如何調節復原的抗體。
參考：
【1】https://www.nature.com/articles/d41586-020-01168-0
【2】https://www.nature.com/articles/s41586-020-2235-7
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