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作者：Lauren
導言：開發一種小分子藥物需要反覆構建並測試新的化合物，為了找到一種能在藥理特性上達到適當平衡的化合物，往往要耗費大量的時間和金錢，因為在每5000種化合物的生產和測試中，僅有一種會成為批准的藥物。Feng等人假設一種氧化性較低的錳催化劑將靶向最容易在類藥物分子上代謝的C-H鍵。
開發一種小分子藥物需要反覆構建並測試新的化合物，以找到一種能在藥理特性上達到適當平衡的化合物。這一過程通常需要10年以上，且花費數十億美元，因為每5000種化合物的生產和測試中，僅有一種會成為批准的藥物。 事實上，一個高中籃球運動員喜歡進入美國職業聯賽的可能性，是在藥物研發項目中測試的任何一種化合物成為上市藥物的可能性的2倍。刺激藥物開發的一種方法就是晚期功能化，在此方法中，早期準備好的測試化合物用新原子修飾，希望能夠有利地調整其藥理特性。在《自然》上，Feng等人報道指了這一長期且具有歷史挑戰性的戰略取得的顯著進展。
在藥物分子中只引入一個原子團（一個功能團）能夠極大地改變分子的特性，例如，添加一個甲基組（CH3，最小的功能團之一）能夠將化合物對其生物標靶的結合親和力提高1000倍以上，這種現象被稱為“神奇的甲基效應”。這是因為甲基的安裝改變了分子的形狀，使得它很容易的潛伏在目標蛋白的活性部位。這類似於人體工程學鼠標舒適的放在你的手掌中。
然而，即使是對分子進行微小的調整也常常是一項艱鉅的任務，這實際上要求化學家分解整個結構，併為每次改變重新組裝一打或更多更小的碎片。想象一下，如果給你的家加一扇新窗戶，需要把整個房子拆了，然後從頭再建，那會花費多少時間和金錢。從事藥物研究的化學家經常要對他們的分子進行這種研究。
因此，晚期功能化已成為加速藥物發現的理想方法：就像建築工人鋸穿現有牆壁插入新窗口一樣，化學家渴望切斷現有的化學鍵，將新的官能團插入分子中。C-H官能化是一種將複雜分子中普遍存在的碳-氫（C-H）鍵轉化為可供選擇的官能團的反應。Feng等人報道了這一領域的重大進展，他們設計了一種金屬催化劑，這種催化劑通過特定的C–H鍵插入甲基，從而可以在無數複雜的類藥物化合物中探索神奇的甲基效應。
選擇性晚期C-H功能化在自然界中經常被使用。例如，細胞色素P450s（CYP450s）是一種鐵基金屬酶，在動物體內廣泛存在，因為它們在調節新陳代謝方面起著至關重要的作用。CYP450的鐵原子與生物活性分子結合，並通過將氧插入C-H鍵形成雙碳氧鍵（C=O）來觸發其代謝，這是一種C-H功能化。鐵中心周圍複雜的酶結構緩和了金屬原本猖獗的催化活性，從而使這些反應得以精確而具體地進行，以至於只有那些適合酶囊的底物才會被氧化。
Feng和他的同事是一個研究小組的一部分，該小組長期以來一直對製造模擬CYP450酶結構的配體分子感興趣，希望擴大鐵絡合物在不同底物中將C-H鍵轉化為C=O鍵的能力，使用過氧化氫作為氧源。 這組科學家以前在控制鐵配合物對C-H官能化的反應性方面取得了很大進展，但即使是最好的催化劑也證明是混雜的（它們在許多不同的C-H鍵上反應，而不是僅僅在一個），並且不能在許多功能群存在的情況下使用，這些功能群通常存在於類藥物分子中。因此，同一研究小組還研究了錳-鐵在週期表中氧化程度較低的鄰居-作為催化劑的替代金屬中心，該催化劑可氧化複雜分子中的特定C–H鍵。
Feng等人假設一種氧化性較低的錳催化劑將靶向最容易在類藥物分子上代謝的C-H鍵。此外，他們認為氧化反應可以中途停止以產生半氧化中間體，其中可以插入甲基（圖1）。這一組將基本上阻止分子的代謝降解，調用神奇的甲基效應。
圖1 |生物相關靶點的晚期甲基化
這種方法的挑戰在於，半氧化中間體比起始材料更容易被氧化，因此，如果氧化反應是一系列反應，它將是C=O鍵的不間斷服務。為了避免這種併發症，Feng等人調整反應條件以包含輸送半氧化中間產物所需的催化劑和過氧化氫的精確量，有效地將列車開到C=O終點站。由此產生的半氧化物種可以在各種條件下無縫地轉化為甲基，這取決於分子其餘部分中存在的官能團。
Feng和同事們的工作是學術界和製藥行業共生合作的一個極好例子，尖端化學被用來解決現實世界的問題。在整個研究過程中，工業影響是顯而易見的：為證明這種方法而選擇的分子準確地反映了藥物開發中經常遇到的類型。更具體地說，作者報道了38個與生物相關的靶點（藥物、天然產物、肽和類固醇）及其構建基，以優異的選擇性和官能團耐受性進行了新的反應。
一個多世紀以來，藥物的發現主要集中在小分子上。然而，這一領域現在正轉向更精細的分子，如肽，它可以潛在地以高特異性的複雜生物靶點為目標。 肽通常是由氨基酸按線性反應順序縫合在一起的。提供肽結構多樣性的官能團被構建到氨基酸中，因此在序列的每一步都被引入。目標肽中的一些基團在第一步中不可避免地被安裝，並且只能通過再次運行整個序列來改變，但是在開始時使用不同的氨基酸。
Feng等人通過證明甲基可以安裝在合成序列末端的四肽（一種由四種氨基酸組成的肽）上，顛覆了這一標準。這種化學進一步擴展到更復雜的線性和大環（環形成）肽將是藥物發現的遊戲改變。Feng和同事們的工作精神，能夠讓他們繼續在複雜催化過程上取得突破，最終可能使藥物化學能夠與生物研究以同樣的速度發展。
參考：https://www.nature.com/articles/d41586-020-01167-1
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