COVID-19的特徵是肺炎、淋巴細胞減少、淋巴細胞衰竭以及細胞因子風暴。觀察到有大量抗體產生，然而，這是保護性的還是致病性的仍有待確定。明確COVID-19患者的免疫病理變化可以為藥物發現提供潛在靶點，對臨床治療具有重要意義。
4月9日，南開大學曹雪濤院士應邀在《Nature Reviews Immunology》雜誌發表題為“COVID-19: immunopathology and its implications for therapy”（COVID-19：免疫病理學及其對治療的意義）的簡要評述。
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COVID-19是由SARS-CoV-2引起的一種新型呼吸系統疾病，已成發展為大流行病。根據最新數據，全球累計確診186萬例，已有11萬例死亡。大多數COVID-19患者是輕度至中度症狀，但約15％進展為嚴重肺炎，大約5％最終發展為急性呼吸窘迫綜合徵、敗血性休克和/或多器官功能衰竭。臨床治療主要包括對症處理和氧氣治療，對呼吸衰竭患者提供機械通氣。儘管目前有幾種抗病毒藥物正在積極進行臨床試驗，包括核苷類似物瑞德西韋在內，但還沒有專門批准用於COVID-19治療的藥物。除了直接靶向病毒或阻斷病毒進入的疫苗開發和方法外，解決感染引起的免疫病理學問題也成了主要關注點。
SARS-CoV-2感染可激活先天性和適應性免疫反應。但是，不受控制的先天性炎症反應和受損的適應性免疫反應可能會引起局部和全身組織損傷。在COVID-19重症患者中，淋巴細胞減少是共同特徵，CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、B細胞和自然殺傷細胞數量急劇減少，以及單核細胞、嗜酸性粒細胞和嗜鹼性粒細胞減少，但在輕症患者中卻不常見。中性粒細胞數量和中性粒細胞/淋巴細胞比例增加通常說明疾病很嚴重、臨床預後較差。此外，COVID-19患者的細胞毒性淋巴細胞（包括NK細胞和CD8+ T細胞）上的衰竭性標記（如NKG2A）上調。在康復或恢復期患者中，CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、B細胞和NK細胞的數量以及細胞毒性淋巴細胞衰竭的標記正常化。此外，還可以檢測到SARS-CoV-2-特異性抗體。
含有中和抗體的恢復期血漿已被用於治療少數重症患者，初步結果顯示，在5例發展為急性呼吸窘迫綜合徵的COVID-19危重患者中，全都臨床改善。通過高通量平臺，比如康復期患者的B細胞大規模單細胞RNA測序（富集對SARS-CoV-2刺突蛋白產生抗體的B細胞），已經可以鑑定SARS-CoV-2特異性中和抗體。
結合基於RT-PCR檢測，對患者SARS-CoV-2特異性IgM和IgG檢測為疾病診斷提供了基礎。然而，兩項基於222例和173例COVID-19患者的分析報告說，患有嚴重疾病的患者IgG反應更高、總抗體滴度更高，這與臨床結果較差相關。這提示可能存在SARS-CoV-2感染的抗體依賴性增強。在各種病毒感染中，都有觀察到抗體依賴性增強的免疫病理學作用，其特徵是增強抗體介導的病毒進入和誘導嚴重炎症反應。令人擔憂的是，已有研究表明靶向MERS病毒刺突蛋白受體結合域的中和性單克隆抗體會增強病毒進入。靶向SARS-CoV-2的抗體的潛在致病作用將是疫苗開發和抗體療法的主要關注點，需要額外獨立的大型隊列研究來證實或消除這種可能性。
大多數患COVID-19重症患者血清促炎細胞因子水平顯著升高，包括IL-6和IL-1β以及IL-2、IL-8、IL-17、G-CSF、GM-CSF、IP10、MCP1、MIP1α（也叫CCL3）和TNF，表現出細胞因子風暴。另外，C反應蛋白和D-二聚體異常升高。 高水平的促炎細胞因子可能導致心臟、肝臟和腎臟休克和組織損傷，以及呼吸衰竭或多器官衰竭。它們還會引起廣泛的肺部病理，導致嗜中性粒細胞和巨噬細胞大量浸潤、瀰漫性肺泡損傷、透明膜的形成以及肺泡壁的瀰漫性增厚。還觀察到脾萎縮和淋巴結壞死，表明免疫反應會損害死者。
初級風暴與二級風暴
已有許多研究試驗抑制炎症反應的策略。在患有嚴重肺炎和急性呼吸道窘迫綜合症的COVID-19患者中，發現IL-6水平升高是不良預後的指標。一項在中國安徽的臨床試驗（ChiCTR2000029765），報告了IL-6單克隆抗體（託珠單抗）治療21例嚴重COVID-19嚴重患者，快速控制了發燒症狀，呼吸功能也有所改善。所有患者（包括兩例重病患者）均已康復並已出院。託珠單抗治療發展為急性呼吸道窘迫綜合症的COVID-19患者的療效需要在更大的隨機對照試驗中進一步評估。
不過，這項令人鼓舞的臨床試驗表明，靶向其他促炎細胞因子的中和性單克隆抗體也可能有用，包括IL-1、IL-17及其各自的受體。此外，其下游信號轉導的小分子抑制劑也有望阻止細胞因子風暴相關的免疫病理學。COVID-19嚴重患者，除細胞因子風暴外，還觀察到補體激活，這表明如果在感染早期使用補體抑制劑，可能會減輕炎症損害。希望這些方法被批准用於臨床試驗，以使患者受益。
緩解COVID-19免疫病理的另一種方法是間充質幹細胞（MSC），可以發揮抗炎和抗凋亡作用，修復肺上皮細胞損傷並促進肺泡液清除。受到臨床前和臨床研究的鼓舞，這些研究證實了它們在非COVID-19疾病中的安全性和有效性，目前已在中國啟動了以MSC為基礎治療重症COVID-19的臨床試驗，兩項試驗正在進行中。
間充質幹細胞
為了進一步對抗COVID-19，需要為罹患急性呼吸道窘迫綜合症或多器官功能衰竭的高風險患者識別預後生物標誌物。50歲以上已成為嚴重疾病的一個獨立危險因素，這引發了對在該人群中通過疫苗誘導有效細胞和體液反應的可行性的擔憂。此外，似乎患有高血壓或糖尿病併發症的COVID-19患者更容易發展為嚴重疾病，闡明這些慢性疾病導致疾病惡化的機制，以及理解SARS-COV-2的免疫逃逸機制，可能為嚴重病例的臨床治療提供線索。
至關重要的是，應在全球範圍內推薦成功的針對嚴重病例的標準化治療方案，以應對COVID-19大流行。抗炎藥和抗病毒藥的聯合使用可能比單獨用藥更有效。抑制SARS-CoV-2複製並阻止SARS-CoV-2感染誘導的促炎性細胞因子產生的體外試驗表明，一種中藥已顯示出臨床療效（鍾南山，個人交流）。
到目前為止，可能會影響治療結果的另一項還沒有充分研究的致病因素是壓力誘發的神經內分泌-免疫串擾疾病。眾所周知，在病毒感染的先天免疫反應中釋放的細胞因子會誘導神經內分泌系統釋放糖皮質激素和其他肽，從而削弱免疫反應。已從呼吸道、糞便和尿液樣本中分離出傳染性SARS-CoV-2病毒顆粒。但SARS-CoV-2是否可以感染中樞神經系統，促進炎症誘導的病理性神經內分泌介質釋放，從而影響呼吸功能和急性呼吸道窘迫綜合症發病機理，值得進一步研究。
參考資料：Cao, X. COVID-19: immunopathology and its implications for therapy. Nat Rev Immunol (2020). https://doi.org/10.1038/s41577-020-0308-3
