COVID-19的特征是肺炎、淋巴细胞减少、淋巴细胞衰竭以及细胞因子风暴。观察到有大量抗体产生，然而，这是保护性的还是致病性的仍有待确定。明确COVID-19患者的免疫病理变化可以为药物发现提供潜在靶点，对临床治疗具有重要意义。
4月9日，南开大学曹雪涛院士应邀在《Nature Reviews Immunology》杂志发表题为“COVID-19: immunopathology and its implications for therapy”（COVID-19：免疫病理学及其对治疗的意义）的简要评述。
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COVID-19是由SARS-CoV-2引起的一种新型呼吸系统疾病，已成发展为大流行病。根据最新数据，全球累计确诊186万例，已有11万例死亡。大多数COVID-19患者是轻度至中度症状，但约15％进展为严重肺炎，大约5％最终发展为急性呼吸窘迫综合征、败血性休克和/或多器官功能衰竭。临床治疗主要包括对症处理和氧气治疗，对呼吸衰竭患者提供机械通气。尽管目前有几种抗病毒药物正在积极进行临床试验，包括核苷类似物瑞德西韦在内，但还没有专门批准用于COVID-19治疗的药物。除了直接靶向病毒或阻断病毒进入的疫苗开发和方法外，解决感染引起的免疫病理学问题也成了主要关注点。
SARS-CoV-2感染可激活先天性和适应性免疫反应。但是，不受控制的先天性炎症反应和受损的适应性免疫反应可能会引起局部和全身组织损伤。在COVID-19重症患者中，淋巴细胞减少是共同特征，CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、B细胞和自然杀伤细胞数量急剧减少，以及单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞减少，但在轻症患者中却不常见。中性粒细胞数量和中性粒细胞/淋巴细胞比例增加通常说明疾病很严重、临床预后较差。此外，COVID-19患者的细胞毒性淋巴细胞（包括NK细胞和CD8+ T细胞）上的衰竭性标记（如NKG2A）上调。在康复或恢复期患者中，CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、B细胞和NK细胞的数量以及细胞毒性淋巴细胞衰竭的标记正常化。此外，还可以检测到SARS-CoV-2-特异性抗体。
含有中和抗体的恢复期血浆已被用于治疗少数重症患者，初步结果显示，在5例发展为急性呼吸窘迫综合征的COVID-19危重患者中，全都临床改善。通过高通量平台，比如康复期患者的B细胞大规模单细胞RNA测序（富集对SARS-CoV-2刺突蛋白产生抗体的B细胞），已经可以鉴定SARS-CoV-2特异性中和抗体。
结合基于RT-PCR检测，对患者SARS-CoV-2特异性IgM和IgG检测为疾病诊断提供了基础。然而，两项基于222例和173例COVID-19患者的分析报告说，患有严重疾病的患者IgG反应更高、总抗体滴度更高，这与临床结果较差相关。这提示可能存在SARS-CoV-2感染的抗体依赖性增强。在各种病毒感染中，都有观察到抗体依赖性增强的免疫病理学作用，其特征是增强抗体介导的病毒进入和诱导严重炎症反应。令人担忧的是，已有研究表明靶向MERS病毒刺突蛋白受体结合域的中和性单克隆抗体会增强病毒进入。靶向SARS-CoV-2的抗体的潜在致病作用将是疫苗开发和抗体疗法的主要关注点，需要额外独立的大型队列研究来证实或消除这种可能性。
大多数患COVID-19重症患者血清促炎细胞因子水平显着升高，包括IL-6和IL-1β以及IL-2、IL-8、IL-17、G-CSF、GM-CSF、IP10、MCP1、MIP1α（也叫CCL3）和TNF，表现出细胞因子风暴。另外，C反应蛋白和D-二聚体异常升高。 高水平的促炎细胞因子可能导致心脏、肝脏和肾脏休克和组织损伤，以及呼吸衰竭或多器官衰竭。它们还会引起广泛的肺部病理，导致嗜中性粒细胞和巨噬细胞大量浸润、弥漫性肺泡损伤、透明膜的形成以及肺泡壁的弥漫性增厚。还观察到脾萎缩和淋巴结坏死，表明免疫反应会损害死者。
初级风暴与二级风暴
已有许多研究试验抑制炎症反应的策略。在患有严重肺炎和急性呼吸道窘迫综合症的COVID-19患者中，发现IL-6水平升高是不良预后的指标。一项在中国安徽的临床试验（ChiCTR2000029765），报告了IL-6单克隆抗体（托珠单抗）治疗21例严重COVID-19严重患者，快速控制了发烧症状，呼吸功能也有所改善。所有患者（包括两例重病患者）均已康复并已出院。托珠单抗治疗发展为急性呼吸道窘迫综合症的COVID-19患者的疗效需要在更大的随机对照试验中进一步评估。
不过，这项令人鼓舞的临床试验表明，靶向其他促炎细胞因子的中和性单克隆抗体也可能有用，包括IL-1、IL-17及其各自的受体。此外，其下游信号转导的小分子抑制剂也有望阻止细胞因子风暴相关的免疫病理学。COVID-19严重患者，除细胞因子风暴外，还观察到补体激活，这表明如果在感染早期使用补体抑制剂，可能会减轻炎症损害。希望这些方法被批准用于临床试验，以使患者受益。
缓解COVID-19免疫病理的另一种方法是间充质干细胞（MSC），可以发挥抗炎和抗凋亡作用，修复肺上皮细胞损伤并促进肺泡液清除。受到临床前和临床研究的鼓舞，这些研究证实了它们在非COVID-19疾病中的安全性和有效性，目前已在中国启动了以MSC为基础治疗重症COVID-19的临床试验，两项试验正在进行中。
间充质干细胞
为了进一步对抗COVID-19，需要为罹患急性呼吸道窘迫综合症或多器官功能衰竭的高风险患者识别预后生物标志物。50岁以上已成为严重疾病的一个独立危险因素，这引发了对在该人群中通过疫苗诱导有效细胞和体液反应的可行性的担忧。此外，似乎患有高血压或糖尿病并发症的COVID-19患者更容易发展为严重疾病，阐明这些慢性疾病导致疾病恶化的机制，以及理解SARS-COV-2的免疫逃逸机制，可能为严重病例的临床治疗提供线索。
至关重要的是，应在全球范围内推荐成功的针对严重病例的标准化治疗方案，以应对COVID-19大流行。抗炎药和抗病毒药的联合使用可能比单独用药更有效。抑制SARS-CoV-2复制并阻止SARS-CoV-2感染诱导的促炎性细胞因子产生的体外试验表明，一种中药已显示出临床疗效（钟南山，个人交流）。
到目前为止，可能会影响治疗结果的另一项还没有充分研究的致病因素是压力诱发的神经内分泌-免疫串扰疾病。众所周知，在病毒感染的先天免疫反应中释放的细胞因子会诱导神经内分泌系统释放糖皮质激素和其他肽，从而削弱免疫反应。已从呼吸道、粪便和尿液样本中分离出传染性SARS-CoV-2病毒颗粒。但SARS-CoV-2是否可以感染中枢神经系统，促进炎症诱导的病理性神经内分泌介质释放，从而影响呼吸功能和急性呼吸道窘迫综合症发病机理，值得进一步研究。
参考资料：Cao, X. COVID-19: immunopathology and its implications for therapy. Nat Rev Immunol (2020). https://doi.org/10.1038/s41577-020-0308-3
