來源：“醫學界”微信公眾號
備受美國總統特朗普推崇的“抗疫神藥”羥氯喹，即將發佈最大規模回顧性分析結果。
“我們回顧了20多家醫院、約1600名新冠肺炎患者的治療數據，並完成初步分析。結果都已上交紐約州衛生部門，將由其發佈。”當地時間4月22日，美國紐約奧爾巴尼大學公共衛生學院院長戴維·霍爾格雷夫（David Holtgrave）說。
“臨床醫生、患者、全社會都在等待這一結果。”紐約州長科莫介紹，此前，該州一直聯用羥氯喹和阿奇黴素，對部分危重症患者進行治療。
也是在這一天，預印本平臺medRxiv發佈美國弗吉尼亞大學等機構的研究，其結果否定了羥氯喹治療新冠肺炎的效果，“沒有益處，反而會使死亡風險翻番”。
圖片來源於medRxiv
據稱，該研究收集、分析2020年3月9日-4月11日，368例新冠肺炎住院患者（均為男性，中位年齡65歲以上，多為黑人）的數據，進行回顧性分析。數據皆來自美國退伍軍人健康管理局醫療中心，是美國最大的綜合醫療系統。
患者被分為3組，包括：羥氯喹治療組（n=97），羥氯喹聯合阿奇黴素治療組（n=113），以及未接受羥氯喹治療組（n=158）。
研究設定的兩個主要結局是：死亡、對機械通氣的需求。
結果顯示，在標準護理條件下，接受羥氯喹治療的患者組中，死亡人數最多，病死率達27.8％。羥氯喹聯合阿奇黴素組，病死率達22.1%。在未服用羥氯喹的患者中，病死率為11.4％。
圖片來源於medRxiv
同時，羥氯喹治療組的機械通氣率，為13.3%；羥氯喹聯合阿奇黴素組，為6.9%；未服用羥氯喹組為14.1%。關於未使用通氣的病死率，在羥氯喹治療組為10%；羥氯喹聯合阿奇黴素組為10.9%；未服用羥氯喹組為8.4%。
圖片來源於medRxiv
綜合這些數據，研究者們得出結論：1.相比未接受羥氯喹治療的患者組，使用羥氯喹組因任何原因引起的死亡風險更高。
2.沒有發現證據支持使用羥氯喹（不管是否與阿奇黴素聯用），能降低相關患者機械通氣的風險。研究人員推測，這表明，使用羥氯喹組死亡率高，或是源於藥物作用，或是非呼吸重要器官系統功能障礙所致。
先前已有研究表明，新冠肺炎患者服用氯喹或羥氯喹，可能誘發心血管等嚴重不良反應。4月13日，巴西一項氯喹相關研究被突然叫停。原因就是服用高劑量藥物的患者，更易出現嚴重心律失常。
據美國《華盛頓郵報》消息，美國中央情報局曾私下提醒僱員，服用羥氯喹可能會產生危險的潛在副作用，甚至猝死。
在討論部分，研究人員承認，研究仍存在一定侷限性。包括，治療的非隨機化等回顧性分析固有的侷限性。以及，研究對象單一，導致上述結果未必適用於女性或年輕患者等。
但研究人員強調，研究提示，在新冠肺炎住院患者中，應慎用羥氯喹，特別是不與阿奇黴素聯合使用。
圖片說明：美國時間4月9日，美國國立衛生研究院（NIH）發起一項隨機、雙盲的羥氯喹臨床研究。/AP
被美國總統引用的論文，被撤稿
由於缺乏確鑿的臨床數據，羥氯喹用於新冠肺炎的實際治療效果，一直備受爭議。
3月20日，《國際抗菌劑雜誌（International Journal of Antimicrobial Agents）》發佈法國首席傳染病專家、馬賽地中海感染研究中心主任迪迪埃·拉烏爾（Didier Raoult）投稿。
該文稱，經單一羥氯喹治療（200mg/次，一日3次）6天后，70%新冠肺炎患者體內的病毒載量明顯下降；6例羥氯喹聯合阿奇黴素治療者，核酸檢測全部轉陰。
彼時，新冠肺炎疫情正在歐美暴發。這一結果立刻引起廣泛關注。
美國總統特朗普通過社交平臺，引用該文、力推羥氯喹。他形容之：“醫藥史上最大的改變遊戲規則的藥物”。
法國總統馬克龍發佈政府公告，批准法國醫生可以使用羥氯喹救治新冠肺炎患者。若患者狀況允許並有醫生處方，在家隔離的患者也可以服用這一藥物。
但4月3日，國際抗微生物生物化學協會（ISAC）在其官網發表公開聲明：拉烏爾的文章未達到業界共識標準，故此撤回。
致力於學術誠信的分子生物學家伊麗莎白·比克（Elisabeth Bik）列舉該文存在的問題，包括：
入組標準太寬，只有兩個要求：年齡大於12歲；病毒核酸檢測陽性。最終入組36人（治療組20人，對照組16人），但患者在年齡、病況等方面有較大差異。
倫理學問題，沒有具體描述研究方法。
同行評閱速度過快。該文從投稿到接受僅24小時。
治療組1/4者“掉隊”。治療組起始人數為26人，本來就不多。竟有1/4患者（6人）中途退出。以及，接受羥氯喹和阿奇黴素聯合治療的“核心”患者，僅6人。這導致參試患者人數太少，統計意義不大。
參試人數明顯不足的問題，也同樣出現在武漢大學人民醫院團隊聯合中國科學院武漢病毒研究所的一項隨機臨床試驗中。其結果顯示，對62名成年（平均年齡44.7歲）非重症患者研究發現，羥氯喹可以顯著縮短非重症患者的臨床康復時間，並促進肺炎吸收。
迪迪埃·拉烏爾（Didier Raoult）告訴媒體，“方法論”者在臨床研究中過於“專政”，“他們堅持必須用隨機和對照組”。/AP
用或不用，臨床醫生很矛盾
從臨床看，醫生們對羥氯喹的態度，一直在肯定和存疑間徘徊。
美國洛杉磯西達斯-西奈醫療中心肺病醫生傑里米·福爾克（Jeremy Falk）告訴路透社：“早些時候，我們幾乎對每個患者都使用它。現在我們用得少了。轉變源於過去一兩週，一些核心期刊對羥氯喹是否有益，提出質疑。”
在美國紐約北岸長島猶太醫療集團下屬醫院工作的姜莎莎告訴醫學界，按照該集團院內指南，在最初階段，患者核酸檢測為陽性，血氧飽和度≤94%，胸部影像學有變化，就會聯用“羥氯喹+阿奇黴素”。同時，配合使用鋅、維生素C和維生素B1。
她發現，紐約多家醫院的用藥情況類似，前期主要是羥氯喹+阿奇黴素聯合用藥。
但3月下旬，多份文獻報告和臨床用藥經驗顯示，上述聯合用藥會延長心臟QT間期，從而導致患者出現嚴重甚至致死性心律失常、心臟驟停等併發症。於是，醫院集團總部修訂院內指南，對非重症的住院患者，主張單用羥氯喹。若要聯用阿奇黴素，必須先做心電圖，瞭解患者QT間期的基線值，並實時監測QT間期是否持續延長。
美國時間4月21日，美國國立衛生研究院（NIH）發佈專家小組評審的“新冠肺炎治療指南”，稱沒有足夠的證據推薦或反對氯喹/羥氯喹用於新冠肺炎治療。該指南還建議，考慮到潛在的副作用，不要將羥氯喹與阿奇黴素聯用。
對此，美國科學促進會（AAAS）前主席、FDA前局長瑪格麗特·漢貝格（Margaret Hamburg）指出，關於氯喹和羥氯喹的實際臨床治療效果，本可以在幾周內評估完畢，但“藥物的大規模使用，會干擾研究人員獲得必要數據的能力”。
資料來源：
1.JOSEPH MAGANOLI, et al. Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19. medRxiv preprint. doi.org/10.1101/2020.04.16.20065920.
2.MARILYNN MARCHIONE. More deaths, no benefit from malaria drug in VA virus study. AP
3.MAYLA BORBA, et al. Chloroquinedi phosphate in two different dosages as adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus(SARS-CoV-2) infection: Preliminary safety results of a randomized, double-blinded, phase IIb clinical trial (CloroCovid-19 Study). medRxiv preprint. doi.org/10.1101/2020.04.07.20056424
4.CHARLES PILLER. Former FDA leaders decry emergency authorization of malaria drugs for coronavirus. Science
